인체에 투여된 약물의 반응은 개체간에 현저한 차이가 있으며 특히 환자에게 투여된 약물의 효과가 상이하게 나타남으로써 치료의 실패나 흑은 약물의 유해작용으로 나타나기도 한다. 이러한 개체 상호간의 약물반응의 차이는 환경적인 요소, 영양학적인 요소, 연령, 병용한 다른 약물 및 이미 앓고 있는 질병 등에 의해서도 영향을 받으나 특히 유전적으로 결정된 약물대사 능력의 차이에 의해서도 기인된다. 이러한 측면에서 약물 대사의 유전적인 다양성과 비정상적인 반응을 다루는 약물유전학의 중요성은 최근 두드러지게 대두되고 있다. 특히 유전적인 요인으로 개체간의 차이는 효소의 유전적인 결핍과 관련이 있으며 이 결핍은 생체이물질에 대한 반응의 다양성을 설명할 수 있는 약물대사 능력의 다형성에 기인한다. 또한 약물반응의 다양성은 인종간, 특히 동양인과 서양인에서의 약물반응에서도 차이가 있어 각 인종간의 약물반응의 차이에 대한 연구와 이의 원인규명에 대하여 많은 관심이 집중되고 있다. 이와 같은 견지에서 약물용량과 약물반응, 특히 약동학적 변화의 인종간의 차이와 각 개인의 차이 및 이의 원인에 대하여 살펴보고자 한다.
약물 투여 후 약효의 출현은 흡수, 분포 등의 약동학적 단계(pharmacokinetic phase)를 거쳐 수용체 부위에서 약물과 수용체 사이의 약력학적(pharmacodynamic) 상호작용에 의해 나타난다. 따라서 약물요법 시 약효나 독성 발현의 큰 개인차는 약동학적 또는 약력학적 개인차에 의해 나타나며, 많은 약물에서 약효의 개인차는 흔히 약동학적 차이가 주역할을 함이 알려져 있고, 약물의 특성에 따라 약물의 대사 및 배설과 관련 있는 신장, 간장 및 심장 질환자에서는 현저한 약동학적 변화로 용법 조정이 필수적으로 요구되는 경우가 많다. 약동학적 개인차는 안전역이 좁은 약물에서 더욱 문제가 되며 이러한 약물의 적정 요법을 위해서는 수용체 부위와 평형을 이루고 있는 혈장약물농도를 적정 유지하는 것이 약동학적 개체차를 배제할 수 있는 한 방안이다. 근자에 이르러 체액내 약물 및 이의 대사물을 측정하는 분석 화학의 발전과, 임상 약물 동태학(clinical pharmacokinetics)의 도입 등으로 개개 환자에서의 적정 약물요법을 위한 TDM (Therapeutic Drug Monitoring)이 구미에서는 이미 보편화되어 있다 또한 국내에서도 이러한 새로운 의료분야의 연구 및 임상응용의 필요성이 점차 증가하고 있으므로, 이러한 시대적 요구에 발맞추어 본 지면을 통하여 임상약리학적 지식을 이용한 혈장 농도 데이터의 분석을 통하여 개개인에서의 적정 약물요법을 제시하는 TDM에 관하여 소개하고자 한다.
생체에 영향을 줄 수 있는 다양한 환경성 물질들 (이하 약물로 칭함)은 세포내에서 일련의 대사과정을 받아 수용성으로 전환되어 체외로 배설된다. 생체내에서의 지용성 약물에 대한 생화학적 방어체계중 대사적 방어기구는 약물대사의 phase I활성화 과정인 독성화 과정과 약물대사의 phase II 포합과정인 해독화 과정이 상호균형을 이루어 생체내의 향상성을 유지하도록 방어기능을 수행한다고 할 수 있다. 이러한 약물대사는 생체내 여러 장기에서 일어날 수 있으나 주로 대부분이 간에서 이루어진다. 즉, 간에서 약물의 약리학적 알성의 시작과 종료가 이루어진다는 관점에서 간은 약물대사, 약물의 독성 및 해독작용에 대한 연구의 중요한 대상이라 할 수 있다. 그러므로 약물대사의 기초연구는 물론 신물질 개발에 있어서 개발약물에 대한 간세포의 손상을 측정하기 위하여 보다 효과적인 간독성 평가방법이 개발되어야 할 필요가 절실히 요구된다.
동물의 일반활동은 중추신경계에 작용하는 약물에 관한 많은 정보를 제공한다. 따라서 약물의 중추신경계에 대한 독성평가는 물론이고 중추신경계 작용약물의 검색에도 널리 이용된다. 본 연구에서는 여러 가지 기전으로 중추신경계에 작용하는 약물들의 일반활동을 분석하여 중추신경계 작용 약물들의 작용기전에 따르는 일반활동의 특성을 비교 분석하고자 하였다. 실험장치는 UGO BASILE제 활동측정 장치를 이용하였으며, 실험동물은 서울대학교 의과대학 실험동물 사육장에서 사육한 ICR mouse를 사용하였다. 동물의 활동측정은 환경요인을 최소한으로 배제하기 위하여 매일 9:00-11:00 까지 2시간 동안의 행동을 10분 간격으로 측정 기록토록 하였다. 중추신경 흥분제 amphetamine, 진정수면제 phenobarbital, 항불안제 diazepam, 항정신병약 chlorpromazine, 항우울제 haloperidol는 모두 용량 의존적으로 동물의 자발운동에 영향을 미쳤다. 특기할 것은 항불안제 diazepam 은 용량의존적으로 운동 억제를 나타내었으나 진정수면제 phenobarbital의 경우는 용량 의존전 운동억제를 나타내기 이전에 초기약물 유발성 aggressive behavior를 나타내었다. 본 실험결과는 동물의 자발행동의 분석으로 중추신경계 작용약물의 작용기전 규명 및 이에 따르는 약물의 분류 방법으로 유용하게 이용될 수 있을 것으로 생각된다.
본 논문에서는 약물의 시판 후 이상 반응을 모니터링하기 위해 약물 리뷰 데이터로부터 약물 이상 반응을 탐지할 수 있는 방법을 제시하였다. 부정적인 약물 리뷰는 주로 약물 이상 반응을 언급하고 있다는 점을 고려하여 약물 리뷰들을 감성 분석하여 부정 리뷰를 추출하고, 부정 리뷰에 사전 기반 추출과 개체명 인식 기법을 적용하여 약물 이상 반응을 탐지하였다. 제안하는 BERT+ 알고리즘으로 부정 리뷰를 판별한 다음, MedDRA 표준 의학 용어 사전을 활용해 이상 반응 단어를 찾고, 개체명 인식 기법을 사용하여 구로 표현된 이상 반응 표현을 탐지하였다. 실험을 위해 비스테로이드성 소염진통제 세 종류의 약물 리뷰를 약물 리뷰 사이트로부터 수집하여 테스트하였으며, 실험 결과는 약물 리뷰를 통한 약물 이상 반응 탐지가 현재의 약물 감시 체계의 한계점을 보완할 수 있음을 보여준다.
중추신경계 작용약물은 동물행동에 대단히 민감하게 작용한다. 본 연구에서는 동물일반 활동에 대한 중추신경계 약물의 효과와 단독 사육동물의 공격성 행동에 대한 중추신경계 약물의 효과를 연구한 결과 생쥐의 일반활동 pentobarbital, chloral hydrate, paraldehyde 등 수면제 투여 후 마취에 이르기 전 초기활동이 대조군에 비하여 현저하게 증가하였으나 diazepam, clomazepam등 항불안제 투여 동물에서는 초기활동 증가현상을 나타내지 않았다. 또한 생쥐를 단독 사육후 침입자에 대한 행동은 항불안제 약물투여시 공격성 행동이 현저하게 감소하였다. 이상의 결과는 중추신경계 작용약물중수면, 마취 효과를 나타내는 약물과 항불안제의 효과를 감별하는 방법으로 대단히 유용할 것으로 기대된다.
적절한 약물요법의 목적은 효과적인 약리반응을 얻는 것이며 이를 위한 적정용법은 결국 \circled1 원하는 약물농도를 얻기 위한 용량과 투약법을 결정하는 약동학적 특성과 \circled2 용량-반응의 관계로부터 구하여진다. 그러나 약동학적 과정에 의해 결정되는 용량-농도 관계의 개체내 변이, 개체간 변이 등과 같은 약동학적 변이를 제거한 약물의 농도-반응의 관계가 용량-반응관계 보다는 더 직접적이며 이러한 농도-반응의 관계인 약력학적인 특성이 유효한 약물효과를 얻는데 필요한 약물투여 방법을 결정하게 된다. 역사적으로 볼 때 Brodie(1967)의 항말라리아 제재의 농도와 효과관계에 관한 연구와 같은 초기의 연구이래 많은 연구가 주로 약동학적 특성 즉 용량-농도의 관계에 관해 이루어져 최근 20여년 사이에 큰 발전을 보였으며 이는 약물농도의 분석에 필요한 분석화학적 기기와 방법의 발전에 힘입은 바가 크다 하겠다. 이에 비해 생체에서의 약력학적 연구의 발전은 최근까지도 미미하였으며 그 이유는 많은 약물에서 약리효과와 치료효과의 관계가 불명확하다는 것과 약리효과의 재현성 있는 측정에 어려움이 있다는 것 그리고 측정된 약리효과와 약물농도와의 연관성을 분석하는 방법론의 난점 때문이었다. 최근에는 제산제의 위내 pH의 변화나 중추신경계 작용 약물의 뇌파에 대한 변화와 같이 비침습적으로 재현성 있는 약물효과 측정법이 개발되고 있어 앞으로 많은 연구가 기대된다.
약물전달시스템 (DDS, drug delivery system)이란 기존 약물의 부작용을 최소화하고 약물이 가지고 있는 효능 및 효과를 최적화시켜 질병치유에 필요한 최소의 약물을 효과적으로 전달하기 위한 제형으로 정의될 수 있다. DDS 분야는 저비용과 짧은 개발기간으로 기존 약물의 새로운 제형개발을 가능하게 함으로써 차세대 바이오산업의 핵심으로 인식되고 있다.(중략)
서울대병원 약물유해반응 관리센터와 지역약물감시센터가 공동으로 일반인들을 대상으로 '약물유해반응 경험 및 인식도 조사'를 한 결과 우리나라 성인 10명 중 2명은 의약품 부작용을 직접 경험하고도 적극적으로 조치하지 않은 것으로 나타났다. 또 약물유해반응으로 인해 조취를 취한 경우는 20.8%에 그쳐 의약품 부작용에 관한 홍보가 절실한 것으로 드러난다.
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[게시일 2004년 10월 1일]
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