Prostaglandin은 인체의 여러 조직에서 생성되어 체내에 널리 분포되어 있지만 그 함유량은 극히 적다. 또한 대사산물의 반감기가 매우 이에 대한 연구결과를 알기 위하여는 조직 또는 체액을 추출하여 세심한 주의가 필요하고 측정방법에 있어서 정밀성이 요구된다. 또 여러가지 대사산물과 전구물질을 분리할 수 있는 방법이 요구된다. Prostaglandin가 생성되고 대사되는 과정이 매우 복잡하기 때문에 보다 정확하게 여러가지 대사산물을 분리할 수 있는 방법이 요구된다. 한편, prostaglandin은 전신의 거의 모든 조직에 분포하며 그 이용도 다양하다. 뿐만 아니라, prostaglandin이 임상적으로 생체기능의 조절(고혈압, 신기능조절, 난소와 자궁의 생리 등) 및 prostaglandin analogue의 길항약물 및 생합성 억제약물로서도 중요한 의미를 가지고 있다. 본 연구에서는 이러한 관점에서 prostaglandin을 측정하는데 있어서: 1. 조직의 추출과 조작에 대한 일반적 방법 2. 생체조직에서 eicosanoid의 추출 방법 3. Prostaglandin, thromboxane 및 leukotriene에 대하여 평활근을 이용한 생물학적 검정 4. Eicosanoids의 방사면역학적 검정 5. 효소면역 검정법 6. Cyclooxygenase의 측정, 정체 및 특성 7. Lipoxygenase의 특성과 측정 8. 지질과산화 반응의 측정 등을 다루었다.
본 연구는 우황청심원을 비롯한 상용되는 20종의 한약제제를 대상으로 9종의 시토크롬 동종효소에 대한 대사능의 저해정도를 고속 스크리닝 기법을 이용하여 탐색함으로써, 한약제제와 약물의 병용으로 인한 약물 상호작용 가능성을 평가하고자 하였다. 인체 간 마이크로좀 시료에 9종의 주요 시토크롬 약물대사효소의 지표약물과NADPH-generating system및 한약제제(500 ${\mu}g/ml$)를 첨가한 후 $37^{\circ}C$에서 15분간 반응시켜 생성된 각각의 대사물을 LC/MS/MS를 이용하여 정량하여 시토크롬 동종효소 활성의 변화를 평가하였다. 그 결과 우황청심원 현탁액 및 황련해독탕 물 추출물이 각각 CYP2B6 및 CYP2D6 효소 활성을 선택적으로 강력하게 저해하였다. 이러한 결과는 약국에서 쉽게 구입할 수 있는 한약제제들 중 일부는 인체 간 시토크롬 활성 저해능을 가지고 있고, 이들 효소에 의해 대사되는 약물과의 병용 복용시 약물상호작용 발생 가능성이 있음을 의미한다. 향후 한약제제에서 저해능을 나타내는 주된 성분을 규명하여 이 성분의 저해능과 저해 기전을 살피는 노력이 필요할 것이다.
비이온성 계면활성제로 많이 쓰이는 알킬페놀류의 하나인 노닐페놀(nonylphenol)이 해산어류에게 미치는 영향을 조사하려고 주요 양식어종인 조피볼락에게 복강주사로 10 및 25 mg $kg^{-1}$을 1회 투여하였다. 한편 용제인 DMSO만을 주사한 sham구를 설정하여 비교하였다. 주사 후 7일간 간중량지수(hepatosomatic index)의 변화를 조사하였고, 또한 간장 미크로좀 중 대표적인 약물대사효소인 cytochrome P450 (CYP) 농도와 ethoxyresorufin deethylase (EROD) 활성의 변화도 측정하였다. 그 결과, 고농도(25 mg $kg^{-1}$) 주사구에서는 HSl가 감소하였는데, 이것은 NP가 간장에 독성이 있다는 것을 보여준다. 한편, 약물대사효소 중 CYP 농도는 유도되었지만 EROD 활성은 저해되는 경향을 보였다. 이번에 주사한 농도는 우리나라 연근해 해수 중의 NP 농도에 비해 매우 높은 수준이지만, 본 실험에서는 NP가 조피볼락에 게간장 독성을 보였고, 간장의 약물대사효소에도 영향을 미친다는 것을 확인할 수 있었다.
Acetaminophen(이하 AAP)은 간의 mixed function oxidase system에 의해 toxic metabolite로 대사되어 간괴사를 일으킨다. 최근에는 지금까지 임상적으로 사용되어온 한약이나 생약의 cytochrome P450의 활성과 간의 glutathion 합성에 미치는 영향에 대한 연구가 활발하게 진행되고 있다. 본 연구에서는 AAP의 간독성을 억제하는 물질을 규명하고자 민간이나 한방에서 보간 또는 해독제로 많이 사용되고 있는 생약을 screening하였다. 그 결과 간의 약물대사 효소계에 엉힝을 미치는 것으로 보고된 강활(Angelica koreana)과 민간이나 한방에서 간질환치료의 목적이나 해독제로 쓰여온 시호(Buplerum falcatum), 토복령(Smilax china) 및 금은화(Lonicera japonica)가 AAP로 유발된 간독성에 미치는 효과를 살펴보았다. 방법: 예비실험을 통해 강활, 시호, 토복령 및 금은화의 MeOH ext.가 AAP로 유도된 간독성에 방어효과가 있음을 확인하고 이를 hexane, ether, ethyl acetate 및 butanol로 계통분획하여 랫트에 전처치한 후 고농도의 AAP를 투여하여 간 손상을 일으키고 혈청중의 효소활성과 지질ㆍcholesterolㆍbilirubin함량 등을 측정하였다.
Wistar계 흰쥐 간의 약 70%를 절제한 후 재생중인 나머지 간의 microsome에서 lipid peroxidation과 약물 대사효소중 특징적인 aminopyrine demethylase의 활성도를 측정하고 NADPH-cytochrome c reductase, glutathione peroxidase의 활성도와 cytochrome P-450의 함량을 측정하였다. Aminopyrine demethylase의 활성도는 재생 제1일에 최저치를 나타냈으며 재생이 진행될수록 정상인 수준으로 증가하였고 lipid peroxidation, NADPH-cytochrome c reductase, cytochrome P-450의 함량 역시 재생초기에 급히 감소하여 재생2일에 가장 낮은 값을 나타내며 점차 정상인 수준으로 증가하여 7일 이후에는 정상치에 도달하였다. Glutathione peroxidase의 활성도는 재생중인 간이나 정상인 개체의 간에서 별다른 차이가 없었다. 이것은 재생중인 간에서 재생초기에 cytochrome P-450의 함량과 NADPH-cytochrome c reductase의 활성도 감소가 lipid peroxidation과 약물 대사효소의 활성도 감소를 일으키며 이러한 현상은 부분 간 절제 후 7일 이후에는 거의 나타나지 않았다.
본 연구에서는 간손상에 대한 해독제의 연구 및 안전성 평가연구로서 H$_2$-rcccptor길항제와 한방에서 건위역으로 이용되는 생약추출물 (생강, 정향 및 후박나무의 수피추출물, 강활, 시호, 토복령 및 금은화)이 화합물로 유발된 간독성에 미치는 효과를 고찰하였다. 또한 식물의 2차 대사산물로서 식품, 의약품 및 화장품 향신료 등의 첨가제로 이용되는 monotcrpcnoids중 $\alpha$-pinene, limonenc, gcraniol 및 cincol 이 phase II 효소계중 glutathione S-transferase(GST)의 class alpha 및 mu family계 효소와 microsomal cpoxidc hydrolase(mEH)의 발현에 미치는 영향을 관찰하였다.
CYP 효소는 내인성 및 외인성 화학물질의 대사에 핵심적인 역할을 담당한다. 특히, 약물, 자연생성물 및 환경 독성 화학물질 등은 조직에 따라 특이적 CYP 효소 유전자의 발현을 조절하며, 이는 체내 유입된 약물과 독성물질 등과 같은 화학물질들 사이의 상호작용을 유발하여 이들의 대사에 영향을 줌으로써, 결국 치료 효과와 독성 효과에 변화를 초래한다. 이 분야에 대한 지난 수십 년 동안의 집중적인 연구는, 이러한 CYP 효소 유전자의 발현조절을 매개하는 분자적 기전을 이해하는 데 상당한 진전을 가져왔다. 이제는 구체적인 CYP 효소 유전자의 발현 유도를 조절하는 화합물들뿐만 아니라, 이를 감지하여 특정 CYP 유전자의 발현 조절을 매개하는 데 관여하는 수용체들과 이들의 신호전달 경로들이 비교적 상세히 밝혀졌다. 본 총설에서는, 다양한 화학물질의 노출에 반응하여 CYP 효소 유전자들의 발현 유도를 매개하는 것으로 알려진 주요 외인성 물질-감지 수용체들과 기타 조절인자들의 분자적 작용기전을 요약한다.
Carteolol은 국제올림픽위원회 (IOC)에서 금지약물로 규정하고 있는 ${\beta}$-차단제 중의 하나이다. 본 실험에서는 GC/MS를 사용하여 사람의 소변으로부터 carteolol의 복용여부를 확인하기 위한 검출방법 및 대사와 배설에 대해서 고찰하였다. 이를 위하여 효소 가수분해방법과 산 가수분해방법을 비교하여 보았는데 효소가수분해방법이 더 좋은 결과를 얻을 수 있었다. 효소 가수분해방법을 이용하여 실험한 결과 RSD 10%내외의 정밀도와 $0.05{\mu}g/m{\ell}$를 제외하고는 오차 5%이내의 좋은 정확도를 보여주었으며 회수율은 78.5%로 나타났다. Carteolol은 소변에서 대부분이 free carteolol과 conjugated carteolol로 존재하며 소량의 p-OH-carteolol로 대사됨을 알 수 있었으며 모 약물로 배출되는 양 중 conjugated form이 59.4%로 나타났다. 소변으로 배출된 carteolol의 양을 측정한 결과 복용양의 49%가 복용 후 72시간까지 모 약물로 배출됨을 알 수 있었다.
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[게시일 2004년 10월 1일]
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