제 3세대 platinum complex인 SKI 2053R에 의한 Salmonella typhimurium의 복귀변이빈도, CHL세포(Chinese Hamster Lung)에 대한 염색체이상 유발율 및 ddY계 마우스에서의 골수분화세포에 대한 염색체이상유발로 기인한 소핵의 빈도수를 관찰하여 SKI 2053R의 유전독성을 평가하였다. Salmonella typhimurium를 이용한 복귀돌연변이시험에서 SKI 2053R은 매우 경미한 정도의 돌연변이 유발성을 가지는 것으로 판단되며, 균주 특이적 돌연변이 유발성으로 보아 염기쌍치환형의 돌연변이를 유발하는 것으로 사료되며 포유류배양세포를 이용한 염색체이상실험에서 대사 활성 부재 및 존재하의 모든 시험 농도에서 10% 이상의 염색체이상을 가진 세포가 관찰되었으며 염색체 상의 종류로는 염색분체형 교환 (cse)이 가장 많이 관찰되었다. 설치류를 이용한 소헥시험에서는 ddY계 마우스 골수세포의 분화과정에서 염색체이상을 유발하며, 다염성적혈구의 정염성적혈구에 대한 출현비율이 감소하는 결과로 볼때 방추체기능의 저해를 일으키는 것으로 판단된다. 그러므로 본 시험조건데 있어서 SKI 2053R은 소핵을 유발하는 물질로 결론지었다.
식물에서 흔히 존재하는 isoquercetin의 유전독성을 평가하기 위하여 최종평가항목인 DNA 절단 및 염색체 손상을 quercetin과 비교 평가하였다. 7주령의 수컷 ICR 마우스를 사용하였고 3일 동안 시험물질을 경구로 투여하였다. 부형제로 0.5% carboxymethylcellulose를 사용하였고 isoquercetin과 quercetin은 각각 250, 500 mg/kg/day로 투여하였으며, 양성대조물질로 ethyl methanesulfonate 200 mg/kg/day를 사용하였다. 일차 투여 후 48시간에 그리고 마지막 투여 후 3시간 내에 부검하였고 조직을 적출하였다. DNA 손상은 Comet assay를 사용하여 위와 간세포에서 관찰하였고, 소핵시험은 골수세포에서 소핵 분석방법을 사용하여 평가하였다. 두 가지 유전독성 시험을 동일 마우스를 사용하여 수행하였다. 그 결과, isoquercetin과 quercetin의 경구 투여는 500 mg/kg/day에서도 위와 간에서 DNA 손상을 초래하지 않았으며 골수세포에서 소핵을 유발하지 않았다. 따라서 본 연구에서 사용한 플라보노이드는 본 실험 조건하에서 유전독성을 유발하지 않는 것으로 사료된다.
감마선 조사(10 kGy)된 멸치 액젓의 유전독성 학적 안전성 시험을 수행하기 위해 Salmonella Typhimurium TA98, TA100, TA1535, TA1537과 E. coli WP2 uvrA 균주를 사용한 복귀돌연변이시험과 Escherichia coli PQ37을 이용한 SOS chromotest 및 CHL 세포를 이용한 염색체 이상시험을 활성대사효소계 미적용 및 적용하에 실시하였고, ICR마우스의 골수세포를 이용한 in vivo 소핵세포실험을 수행하였다. 감마선 조사(10kGy)된 멸치액젓은 위의 3가지 in vitro실험에서 비조사 된 멸치액젓과 마찬가지로 음성으로 나타났다. 또, 감마선 조사 및 비조사된 멸치 액젓의 in vivo소핵세포실험에서도 소핵이 발견되지 않았다. 따라서 10kGy까지 감마선 조사된 멸치 액젓은 위 수행된 in vitro 및 in vivo 유전독성 시험을 실시한 결과, 음성을 나타낸 것으로 보아 유전독성학적으로 돌연변이원성이 없는 것으로 확인되었다.
분말죽의 위생화 및 물리적 특성 개선을 위해 감마선조사 기술의 이용가능성이 높아짐에 따라 이들의 안전성을 확보할 목적으로 30 kGy 고선량 감마선조사 분말죽의 유전독성학적 안전성 평가를 실시하였다. 감마선 조사 및 비조사 분말죽의 S. Typhimurium TA98, TA100, TA1535 및 TA1537에 대한 복귀변이 집락수를 조사한 결과, 대사활성계 도입 및 부재시 모두 시험적용 농도인 0.625∼10mg/plate의 범위에서 복귀변이 집락수의 농도 의존적인 증가 혹은 감소를 보이지 않아 감마선 조사 분말죽(30 kGy)은 돌연변이원성이 없는 것으로 판단되었다. 또한, 설치류 망상적혈구를 이용하여 감마선 조사된 분말죽의 소핵 형 성시험을 수행한 결과, 감마선 조사 분말죽은 시험적용 용량인 625∼5,000 mg/kg의 범위에서 소핵을 가진 망상적혈구의 출현율이 음성대조군과 유의한 차이를 나타내지 않아 소핵을유발하지 않음을 확인하였다. 포유류 배양세포를 이용한 염색체 이상시험에서도 감마선 조사 분말죽(30 kGy)은 시험적용 용량에서 염색체이상 유발능이 5% 미만이었다.
제초제저항성단백질인 phosphinotricin acetyltransferase(PAT)에 대한 유전독성 영향을 평가하기 위하여 in vitro 시험으로 복귀돌연변이시험과 염색체이상시험을, 그리고 in vivo 시험으로 소핵시험을 수행하였다. Salmonella typhimurium 균주 TA98, TA100, TA1535 및 TA1537를 이용한 복귀돌연변이시험에서 직접법과 대사활성법 (S9 mixture) 모두 $5000{\mu}g/plate$에서 돌연변이 수는 음성대조군과 유의차가 없었다. Chinese hamster lung(CHL) 세포를 이용한 염색체이상시험 결과 직접법과 대사활성법의 경우 PAT를 처리한 모든 군(100, 10, $1{\mu}g/mL$) 의 세포에서 구조적, 숫적 염색체이상은 관찰되지 않았다. PAT를 복강 투여한 ICR계 숫컷 mouse의 골수세포에서 다염성 적혈구 (polychromatic erythrocytes) 및 소핵 (micronucleus)을 가진 다염성 적혈구의 출현율을 조사하기위하여 mouse를 이용한 소핵시험을 수행한 결과, 모든 농도(1250, 625, 313 mg/kg)에서 음성대조군과 유의차가 관찰되지 않아, PAT는 소핵을 유발하는 독성은 없는 것으로 판단된다. 이상의 결과로 제초제저항성단백질 PAT는 미생물, 배양세포, 및 생체내에서 유전독성을 유발하지 않는 물질로 사료된다.
유아 식품중의 병마개 등에 약 30%까지 함유되어 합성수지 및 고무의 가소제로 많이 사용되고 있으나 최근 유럽등지에서 식품으로의 유리가 보고되어 안전성에 대한 재평가가 요구되어지고 있는 에폭시화 대두유 (Epoxidized soy bean oil, ESBO)의 유전독성을 평가하기 위해서 박테리아를 이용한 복귀돌연변이시험과 포유류 배양세포를 대상으로 검색하는 체외 염색체이상시험, 설치류의 조혈세포를 이용한 체내 소핵시험을 수행하였다. Salmonella typhimurium TA98, TA100, TA1535, TA1537, TA102균주를 이용한 복귀돌연변이 시험결과 직접법 및 대사활성화법에서 돌연변이 유발성을 가지지 않는 음성의 결과를 나타내었으며, chinese hamster lung cell을 이용한 염색체이상시험을 실시한 결과, 직접법 및 대사활성화법에서 염색체이상 유발작용을 보이지 않는 음성의 결과를 나타내었다. 또한 성별, 연령별에 따라서 마우스 골수세포를 이용한 소핵시험에서 에폭시화 대두유는 미성숙 적혈구중 유의성 있는 소핵 유발은 관찰되지 않았다. 이상의 결과를 종합하여, 본 시험조건 중 에폭시화 대두유는 in vitro 시험인 Salmonella 균주를 이용한 복귀돌연변이시험과 포유동물 배양세포를 이용한 염색체이상시험 및 in vivo 시험인 마우스를 이용한 소핵시험에서 유전독성을 유발하지 않는 것으로 판단된다.
백삼(Pampx ginseng C.A. Meyer, 4년근)을 가루로 한 다음 petroleum ether로 24시간 추출 후 감압 농축시켜 인삼 석유에텔추출물(GPE)로 하였다. 이때 GPE의 수율은 평균 2.24%였다. 또한 GPE를 petroleum ether 소량에 녹이고 petroleum ether:ether 용매계열로 silicagel column chromatography에 의한 partition을 실시하여 P1, P2, P3 , P4, P5의 5개의 분획을 얻었다. 본 실험에서는 소핵생성 물질인 N-methyl-N-nitrosourea(MNU) 및 benzo(a) pyrene[B(a)P]를 이용하여 소핵생성억제실험을 하였따. 상기의 5가지 분획 중에서 MNU에 대해서는 GPE, P1, P2에서 억제효과가 나타났다. 한편, B(a)P에 대해서는 GPE, P1, P2, P3 , P4, P5 모두에게 억제효과를 나타내었다. 그러나 여러 가지 활성을 보인 분획 중에서 여러 가지 양성대조물질들에 대해서 가장 두드러져 보이는 것은 P2였다. P2는 MNU, B(a)P 모두에 대해서 GPE와 유사한 억제경향을 보이면서 억제활성은 크게 나타난T다. EK라서 P2가 GPE가 보이는 소핵생성억제효과에 깊은 관련이 있는 물질로 판단되었다. 이와 같은 유전독성억제효과의 작용기전을 알기 위하여 B(a)P의 대사에 미치는 영향을 연구한 결과 GPE와 P2는 S-9 mix에 의해 유도된 B(a)P 대사를 억제시켰으며, DNA-B(a)P binding도 감소시켰다. 한편, MNU에 의한 DNA binding 과 O6-methyl guanine 및 7-methyl guanine 생성에 있어서도 억제적인 경향을 나타내었다. 따라서 GPE와 P2는 B(a)P와 같은 2차 발암 물질과 MNU와 같은 알킬화제에 의한 유전독성을 활성대사억제 및 methylation 억제 , DNA binding 억제 등의 기전으로 감소시키고 있는 것으로 판단되었다. 한편, 소핵생성억제 효과에서 가장 활성이 좋았던 P2를 NMR과 GC/MS결과, aliphatic ketone류의 혼합물로서 주성분은 분질량 330과 386의 두 개 물질이 함유되어 있는 혼합물이었으며 향후 계속적으로 분리 동정이 필요한 물질이다.
본 시험물질인 GMP으로부터 sialic acid를 분리 및 이의 농도를 23%로 높게 정제한 GMP 가수분해물(23%-GNANA) 분말에 대해 발암성 유발 유 무 판단의 기초자료를 얻기 위하여 마우스 골수세포를 이용한 소핵시험을 실시하였다. 결과로서, 다염성 적혈구의 소핵출현 적혈구의 출현비율은 음성 대조군과 시험물질 투여군간 평균 차이의 유의성이 없었다(p<0.05). 또한 동물개체별로 관찰한 결과에서도 음성대조군과 시험물질 투여군간 유의성이 없었으며(p<0.05), 시험물질의 용량의존성 반응은 전체적으로 나타나지 않았다. 이러한 결과로 보아, GMP로부터 제조한 23%-GNANA는 고농도로 sialic acid가 농축되었을 뿐, 일반 식품인 GMP 수준에서 마우스 골수세포에 대해 소핵의 유발성이 없는 것으로 판단되었다.
님추출물과 고삼추출물은 식물추출물 유기농업자재로 우리나라에 등록되어 친환경농산물 재배에 널리 사용되고 있다. 본 연구에서는 님추출물 2종과 고삼추출물 2종에 대한 안전성을 확인하고자 Chinese hamster lung cells을 이용한 in vitro 소핵시험(vitMN)을 통해 유전독성을 평가하였다. 시험은 cytochalasin B 적용군과 비적용군으로 구분하여 시험하였으며, 양성대조물질로 mitomycin C와 colchicine을 사용하였다. 시험 결과, 님추출물 시료 2종과 고삼추출물 시료 2종은 처리 농도에 따라 소핵발생 비율이 증가하였으나 모든 시료 처리군에서 전체 발생률이 2.2% 미만으로, 음성대조군 대비 2배 미만의 소핵이 관찰되었다. 따라서 님추출물 및 고삼추출물 시료는 본 시험의 vitMN 결과 최종적으로 음성으로 확인되었다. 또한 본 연구와 동일한 시료를 이용한 선행연구에서 복귀돌연변이 시험에서 음성을 보인 결과를 근거로 battery system에 의거해 종합적으로 평가하였을 때 님추출물과 고삼추출물 시료는 유전독성을 일으키지 않는 것으로 최종 판정하였다.
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[게시일 2004년 10월 1일]
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