Gene set analysis is a new concept and method. to analyze and interpret microarray gene expression data and tries to extract biological meaning from gene expression data at gene set level rather than at gene level. Compared with methods which select a few tens or hundreds of genes before gene ontology and pathway analysis, gene set analysis identifies important gene ontology terms and pathways more consistently and performs well even in gene expression data sets with minimal or moderate gene expression changes. Moreover, gene set analysis is useful for comparing multiple gene expression data sets dealing with similar biological questions. This review briefly summarizes the rationale behind the gene set analysis and introduces several algorithms and tools now available for gene set analysis.
이 논문에서는 비침윤성 방광암 환자의 재발 예측을 위해 마이크로어레이 데이터에서 최적의 속성 부분 집합을 찾고 이를 비교 평가한다. 정보 이득(information gain)을 통해 구한 상위 40개, 80개, 100개의 속성 집합과 FCBF(fast correlation based filter) 알고리즘을 적용하여 구한 최적의 속성 부분집합을 SVM 분류 모델에 적용하여 정확도를 비교 평가한 결과 정보 이득을 적용한 상위 100개 속성 부분집합의 분류 정확도가 가장 높게 나왔으며, FCBF 알고리즘을 적용한 속성 집합은 비교적 적은 속성을 사용하면서 이와 비슷한 분류 정확도를 보임을 확인할 수 있었다.
유전 발현 데이터는 생명체의 특정 조직에서 채취한 샘플을 마이크로어레이상에서 측정한 것으로, 유전자들의 발현 정도가 수치로 나타난 데이터이다. 일반적으로 정상조직과 이상조직에서 관련 유전자들의 발현 정도는 차이를 보이기 때문에 유전 발현 데이터를 통하여 암을 분류할 수 있다. 그러나 분류에 모든 유전자가 관여하지는 않으므로 효율적인 암의 분류를 위해서는 관련성 있는 소수의 유전자만을 선별해내는 작업인 특징선택 방법이 필요하다. 본 논문에서는 회귀분석의 변수선택방법중 하나인 전진 선택법(forward selection method)을 사용하여 유전자들을 선하고 분류하는 방법을 제안한다. 이 방법은 선택되는 유전자들의 중복된 정보를 최소화시켜 암의 분류에 있어 보다 효과적인 유전자 선택을 한다. 실험데이터는 대장암 데이터(Colon cancer dataset)를 사용하였고, 분류기는 k-최근접 이웃(KNN)을 사용하였다. 이 방법과 상관계수를 이용한 특징 선택방법인 피어슨 상관계수와 스피어맨 상관계수방법과 비교해본 결과 전진 선택법에 의한 특징선택 방법이 암의 분류에 있어서 더 효과적인 유전자 선택을 한다는 사실을 확인하였다. 실험결과 90.3%의 높은 인식률을 보였다. 추가적으로 림프종 데이터에 대한 실험을 하였고, 그 결과 전진 선택법의 유용성을 확인할 수 있었다.
맞춤형 의료에 대한 기대가 커지면서 분자생물학적인 의료정보의 분석이 중요해지고 있다. 유전자 발현 데이터는 생명현상의 분자생물학적 동태을 보여주는 대표적인 데이터이다. 유전자 발현 데이터의 분석을 통해서 유전자 발현 수준에서의 특정 질병의 발병, 전이, 재발 등을 예측하기 위한 마커에 대한 관심이 많다. 두 개의 대조적인 관심 집단을 식별하는 유전자를 찾기 위해 통계적인 방법 등이 이용되어 왔다. 이 논문에서는 여러 유전자의 조합을 통해서 집단을 식별할 수 있는 후보 마커를 찾는 의사결정트리 기반 방법을 제안한다. 제안한 방법에서는 수치적인 유전자의 발현값을 세 개의 범주값으로 이산화시키고, 유전자 발현값을 해당 범주값뿐만 아니라 범주값의 부정값을 허용할 수 있도록 한다. 한편, 마커로 활용하기 위해서는 소수의 유전자만을 사용하는 것이 바람직하기 때문에, 마커에 소속할 유전자의 개수를 제한하여 마커를 찾도록 한다.
DNA 마이크로어레이 기술의 발달과 함께 이를 활용한 질병 진단 및 치료 예후 확인을 목적으로 하는 연구가 활발히 진행 되고 있다. 일반적으로 마이크로어레이 데이터를 이용한 실험에서는 특징들의 수에 비해 적은 샘플의 수, 내재적 측정 노이즈, 서로 다른 샘플들 간의 이질성 등이 분류 성능을 떨어트리는 원인이 된다. 이러한 문제를 극복하기 위해 패스웨이 기반의 기능적 모듈 단위의 마커를 사용하는 방법들이 새롭게 제안 되었다. 이들은 패스웨이의 멤버 유전자들의 발현 값을 요약하여 해당 패스웨이의 활성도로 사용하는데, 기존의 기법들과 비교하여 뛰어난 분류 성능과 재현성을 보여주었다. 그러나 이러한 활성도 계산 방법은 개별 유전자들과 표현형 사이의 상관관계를 무시하거나, 개별 유전자들이 갖는 발현 특성이 제거 되는 단점들이 있다. 본 논문에서는 선택된 기능적 모듈 단위의 유전자들의 부분집합들을 기반으로 약 분류기를 구성하고, 이들의 분류 결과를 결합하여 최종 결과를 추론하는 앙상블 분류 기법을 제안한다. 이 과정에서 유전자 상호작용 정보와 mRMR 필터를 사용하는 필터링과정을 통해 탐색 공간을 최소화하여 분류 성능을 높일 수 있도록 하였다. 제안 된 방법의 성능을 테스트하기 위해 폐암 데이터에 적용한 결과, 기존의 기법들에 비해 신뢰성이 있고 우수한 분류 성능을 보여주었다.
유전자 발현 데이터는 각 유전자에 대해 mRNA 양의 정도를 나타내고, 그러한 유전자 발현량에 대한 분석은 질병 발생에 대한 메커니즘을 이해하고 새로운 치료제와 치료 방법을 개발하는데 중요한 아이디어를 제공해오고 있다. 오늘날 DNA 마이크로어레이와 RNA-시퀀싱과 같은 고출력 기술은 수천 개의 유전자 발현량을 동시에 측정하는 것을 가능하게 하여 고차원성이라는 유전자 발현 데이터의 특징을 발생시켰다. 이러한 고차원성으로 인해 유전자 발현 데이터를 분석하기 위한 학습 모형들은 과적합 문제에 부딪히기 쉽고, 이를 해결하기 위해 차원 축소 또는 변수 선택 기술들이 사전 분석 단계로써 보통 사용된다. 특히, 사전 분석 단계에서 우리는 유전자 선택법을 이용하여 부적절하거나 중복된 유전자를 제거할 수 있고 중요한 유전자를 찾아낼 수도 있다. 현재까지 다양한 유전자 선택 방법들이 기계학습의 맥락에서 개발되어왔다. 본 논문에서는 기계학습 접근법을 사용하는 최근의 유전자 선택 방법들을 집중적으로 살펴보고자 한다. 또한, 현재까지 개발된 유전자 선택 방법들의 근본적인 문제점과 앞으로의 연구 방향에 대해 논의하고자 한다.
유전자 발현 데이터의 분석 기법 중 무감독 학습 기반의 클러스터링 기법은 생물학적 변화와 진의 발현 정도를 이해하는데 자주 사용되는 방법이다. 생명공학 연구에 있어서 그래프 기반의 MCL 알고리즘은 그래프 내의 노드들을 클러스터링 하는 알고리즘으로 빠르고 효과적이다. 우리는 기존의 MCL 알고리즘을 개선하여 마이크로어레이 데이터에 적용시켰다. MCL 알고리즘 수행 시 inflation과 대각선 항의 두 요인을 조정하는 시뮬레이션을 실행하였으며, 마코브 행렬을 이용하여 변환하였다. 또한 개선된 MCL 알고리즘에서는 더 명확한 클래스를 구분하기 위하여 각 열의 평균을 구한 후 그 값을 임계치로 사용하였다. 따라서 수정된 알고리즘은 기존의 알고리즘들보다 정확도를 높일 수 있었다. 즉, 실제 실험 결과 기존에 알려진 클래스와 비교했을 때 평균 70%의 정확도를 보였다. 또한, 다른 클러스터링 기법, K-means 알고리즘, 계층적 클러스터링 그리고 SOM 알고리즘을 비교 분석하였으며, 그 결과 MCL 알고리즘이 다른 클러스터링 기법보다 더 좋은 결과를 보임을 알 수 있다.
암환자의 예후 예측에 기여하는 유전자를 찾는 것은 환자에게 보다 적합한 치료를 제공하기 위한 도전 과제 중 하나이다. 예후 유전자를 찾기 위해 유전자 발현 데이터를 이용한 분류 모델 개발 연구가 많이 이루어지고 있다. 하지만 암의 이질성으로 인해 예후 예측의 정확도 향상에 한계가 있다는 문제가 있다. 본 논문에서는 유방암을 비롯한 6개의 암에 대한 암환자의 마이크로어레이 데이터와 생물학적 네트워크 데이터를 이용하여 페이지랭크 알고리즘을 통해 예후 유전자들을 식별하고, K-Nearest Neighbor 알고리즘을 사용하여 암 환자의 예후를 예측하는 모델을 제안한다. 그리고 페이지랭크를 사용하기 전에 K-Means 클러스터링으로 유전자 발현 패턴이 비슷한 샘플들을 나누어 이질성을 극복하고자 한다. 본 논문에서 제안한 방법은 기존의 유전자 바이오마커를 찾는 알고리즘보다 높은 예측 정확도를 보여 주었으며, GO 검증을 통해 클러스터에 특이적인 생물학적 기능을 확인하였다.
Naive Bayesian classifiers 네이브 베이지안 분류기는 샘플 데이터로부터 쉽게 구현될 수 있는 강력하고도 많이 사용되는 형식의 분류기다. 그러나 강한 조건부 독립성으로 인하여 효율이 저하되는 분류 결과를 초래한다. 일반적으로 네이브 베이지안 분류기는 연속성을 가진 특징 데이터의 우도를 처리하기 위해 가우시안 분산을 사용한다. 속성들의 확률밀도는 항상 가우시안 분산에 적합한 것만은 아니다. 또 다른 형식의 분류기는 지도학습을 통해 퍼지 규칙과 퍼지집합을 학습할 수 있는 퍼지신경망이다. 퍼지신경망과 네이브 베이지안 분류기간에는 구조적 유사성을 가지고 있기 때문에 퍼지신경망으로 학습된 분산 그래프를 네이브 베이지안 분류기에 적용하고자 하는 방안이 본 연구의 목적이다. 따라서 네이브 베이지안 분류기에 가우시안 분산 그래프를 사용한 결과와 퍼지 분산 그래프를 사용한 결과를 비교하였다. 이를 위해 leukemia와 colon의 DNA 마이크로어레이 데이터를 적용하여 분류하였다. 네이브 베이지안 분류기에 퍼지 분산 그래프를 사용한 결과 가우시안 분산 그래프를 사용한 결과보다 더 신뢰성이 있음을 보여주었다.
Application of microarray technologies which monitor simultaneously the expression pattern of thousands of individual genes in different biological systems results in a tremendous increase of the amount of available gene expression data and have provided new insights into gene expression during drug development, within disease processes, and across species. There is a great need of data mining methods allowing straightforward interpretation, visualization and analysis of the relevant information contained in gene expression profiles. Specially, classifying biological samples into known classes or phenotypes is an important practical application for microarray gene expression profiles. Gene expression profiles obtained from tissue samples of patients thus allowcancer classification. In this research, molecular classification of microarray gene expression data is applied for multi-class cancer using computational biology such gene selection, principal component analysis and fuzzy clustering. The proposed method was applied to microarray data from leukemia patients; specifically, it was used to interpret the gene expression pattern and analyze the leukemia subtype whose expression profiles correlated with four cases of acute leukemia gene expression. A basic understanding of the microarray data analysis is also introduced.
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[게시일 2004년 10월 1일]
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