Post-genomic 시대에 접어들면서 단백질의 기능의 주석이 중요한 문제로 떠오르기 시작하였다. 이런 단백질 기능을 예측하기 위해 단백질 상호작용(Protein-Protein interaction) 데이터를 이용한 방법들이 지난 10여 년간 발표되어왔다. 단백질 상호작용(Protein-Protein interaction) 데이터는 단백질들 간의 서열 등의 특징을 이용해 상호간의 연결 관련성이 있는 단백질끼리의 관계를 네트워크로 나타낸 자료이다. 현재 이러한 단백질 상호작용(Protein-Protein interaction) 데이터들은 MIPS, DIP, BioGrid등 약 5~6군데에서 제공되고 있다. 각각의 데이터는 다른 형식을 가지고 있고, 중복되는 정보도 포함하고 있다. 여러 연구 방법에서 데이터를 사용할 때 한군데에서만 추출하기 보다는 여러 데이터에서 추출하는 경우가 많기 때문에 다른 형식의 데이터를 이용하는데 불필요한 수고가 들어가게 된다. 때문에 여러군데의 데이터를 한 가지 형식으로 맞추어 통합적으로 구축하여 연구 시 데이터 사용에 용이하도록 설계 하였다. 또한 발표된 단백질 기능 예측 방법에 대한 정리를 통해 앞으로의 연구를 하는데 있어서 필요한 자료를 얻고 열람할 수 있도록 설계하였다. 이를 통해 관련 연구를 하거나 관심이 있는 사람들의 데이터를 검색하는데 많은 도움이 될 것이다.
본 논문은 세포 내에 존재하는 방대한 단백질들 사이의 상호작용 관계 네트워크에서 생물학적인 의미 연관성을 가지는 부분 네트워크를 콤포지트로 추상화할 수 있는 방법을 제안한다. 이 추상화를 위해 네트워크에서 구조적으로 완전한 부분 네트워크, 개념적으로 인접한 부분 네트워크 그리고 두 조건을 모두 만족하는 부분네트워크를 탐색한다. 따라서, 사용자는 방대한 네트워크을 개념적인 관점에서 분석할 수 있으며, 특정한 의미을 가지는 부분 네트워크를 쉽게 검색할 수 있다.
Post-genome 시대에는 유전체뿐만 아니라 단백질에 대한 연구의 필요성이 증대되고 있다. 특히 단백질-단백질 상호작용 및 단백질 네트워크에 대한 연구를 기반으로 전체 생물 시스템을 분석하는 연구가 중요한 이슈로 떠오르고 있다. 기존에 생물학자들이 실험을 통해서 증명한 사실들을 논문이나 기타 매체를 통해서 공개를 하고 있다. 하지만 공개된 정보의 양이 방대하므로 생물학자들이 정보를 효율적으로 이용하지 못하는 경우가 많다. 인터넷의 발달로 하루에도 수 없이 쏟아져 나오는 연구 성과들에 쉽게 접근이 가능해졌다. 이러한 매체로부터 생물학적 의미를 가지는 정보를 효과적으로 추출하는 일이 중요하게 대두되었다. 따라서 본 연구에서는 인터넷상에 공개된 다량의 논문 및 기타정보 매체로부터 단백질-단백질 상호작용 정보를 추출한 데이터베이스로부터 단백질의 네트워크를 구성하고 단백질 네트워크를 통해서 생물학적 의미를 가지는 여러 가지 경로 분석 알고리즘을 설계하고 구현한다.
노령화 사회와 함께 대두된 골다공증을 가정에서 저렴하고도 손쉽게 조기 진단할 필요성이 대두되고 있다. 본 연구에서는 네트워크 기반 골다공증을 손쉽게 진단하기 위해 관련 단백질을 추출하고 네트워크로부터 핵심 모듈을 찾아 조기 진단키트의 타깃을 제공하고자 하였다. 먼저 골다공증 관련 유전자를 OMIM database로부터 추출하고 HPRD로부터 단백질 상호작용 정보를 추가하여 골다공증 관련 단백질 네트워크(1,594 노드 및 2,160 링크)를 구축하였다. 네트워크상 Degree가 높은 단백질을 선별하고, 복잡한 네트워크를 단순화하는 알고리즘인 MCODE를 사용하여 핵심 모듈을 추출하여 핵심 단백질을 확보하였다. 또한 네트워크 자체를 KEGG PATHWAY에 적용시켜 골다공증 관련 단백질의 경로 중심의 핵심단백질을 추출하였다. 이러한 연구 결과를 비교하여 공통적으로 나타나는 핵심 단백질을 타깃으로 골다공증을 손쉽고 간편하게 조기 진단할 수 있는 실마리를 제공하고자 한다.
가축의 경제형질은 대부분 복합형질 상태이며, 많은 유전자와 생물대사회로에 의해 조절된다. 시스템 생물학은 생명현상을 하나의 복합체로 가정하고, 형질에 관여하는 유전자들에 대한 기능적 관계를 분석하는 학문이다. 유전자 네트워크는 시스템 생물학의 하나의 연구분야로써, 유전자 기능의 상관관계를 지도화하여 오믹스 데이터를 통합 분석하여 해석한다. 유전자 네트워크는 단백질-단백질 상호작용, 공발현, 조절인자, 유전자형 기반으로 다양한 유전자의 기능적 상호작용을 표현할 수 있다. 또한, 네트워크를 구성하기 위해서는 유전자 간 연결 정도에 가중치를 두거나, 인접한 유전자 수 계산 등의 네트워크 토폴로지 알고리즘이 적용된다. 가축에서는 이러한 연구가 단형질에 대한 유전자 발현, 단백질 상호작용 등에 국한되어 있는 실정이다. 본 논문에서는 유전자 공발현 네트워크와 단백질-단백질 상호작용 네트워크 분석법을 확립하고 소의 102개 경제형질에 대하여 유전자 네트워크 분석 결과에 대한 데이터베이스를 구축하였다. 102개의 경제형질은 Animal Trait Ontology (ATO) 명명법에 의하여 분류하여 제공하였다. 각 형질에 포함된 유전자 리스트는 Animal QTL database에서 제공하는 양적유전형질좌위의 물리적 위치에 존재하는 유전자군을 추출하였다. 유전자 공발현 네트워크는 R의 WGCNA 패키지를 활용하였으며, 단백질-단백질 상호작용 네트워크는 Human Protein Reference Database에서 사람과 소의 orthologous group에 포함된 유전자를 대상으로 단백질 상호작용 관계를 규명하였다. 네트워크 분석 결과는 관계형 테이블로 구축하였으며, 구축한 데이터베이스를 관련 연구진에게 공유하기 위하여 웹 기반의 유전자 네트워크 가시화 시스템을 구현하였다(http://www.nabc.go.kr/cg). 웹 데이터베이스 구현을 위하여 Ontle 프로그램을 활용하여 다양한 방식으로 유전자 네트워크 가시화 작업을 수행하였다. 이 시스템을 통하여 사용자는 관련 형질의 후보 유전자군 탐색, 유전자 네트워크 분석 결과, 유전자 사이의 기능적 연결관계를 손쉽게 살펴볼 수 있게 될 것이다.
한국생물정보시스템생물학회 2004년도 The 3rd Annual Conference for The Korean Society for Bioinformatics Association of Asian Societies for Bioinformatics 2004 Symposium
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pp.234-243
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2004
단백질-단백질 상호작용(PPI :Protein-Protein Interaction) 데이터는 생물체가 어떠한 메커니즘으로 생명을 유지하는지에 대한 정보를 담고 있다. 최근에는 생물학자들의 실험에 의해 많은 데이터가 축적되어 있으며, 데이터베이스로 구축되어 인터넷에 공개되어 있다. PPI 데이터는 단백질를 노드(node)로, 상호작용은 에지(edge)로 갖는 그래프(Graph) 구조로 표현 가능하다. 본 논문에서는 사용자가 PPI 데이터를 쉽게 가공하고 분석할 수 있도록 그래프 이론 기반에 기반하여 구현한 Proteinca(PROTEin INteraction CAbaret) 시스템에 대해 소개한다. Proteinca에 대한 자세한 정보는 http://jade.cs.pusan.ac.kr/${\sim}$proten에서 볼 수 있다.
단백질 상호작용 네트워크는 생체 내에서 특정 역할을 담당하는 패스웨이나 복합체와 같은 중요한 의미의 많은 기능 모듈들을 포함하고 있다. 본 논문에서는 이 기능 모듈들과 정합될 수 있는 개념 모듈을 정의하고 이를 기반으로 원하는 기능 모듈들을 개념적으로 표현하고 효율적으로 탐색할 수 있는 새로운 방법을 제안한다. 개념 모듈은 트리플들과 이들 사이의 연산자로 이루어진 표현 규칙에 의해 정의 되며 탐색하고자 하는 기능 모듈들의 구조를 개념적으로 표현한다. 이 표현 규칙에서의 트리플은 한 기능 모듈을 구성하는 단백질들 사이의 구체적인 상호작용 관계를, 연산자는 트리플들 사이의 구조적인 연관 관계를 각각 개념적으로 정의한다. 또한, 사용자는 사전에 표현 규칙에 의해 잘 정의된 개념들을 조합하여 새로운 의미의 복합 개념 모듈을 정의할 수도 있다. 복합 개념 모듈은 복잡한 기능 모듈들의 개념적 구조를 보다 정교하게 표현할 수 있기 때문에, 사용자 탐색 질의의 의미적 표현력을 획기적으로 높일 수 있다. 정의된 규칙들은 XML로 관리될 수 있어 다른 종류의 단백질 상호작용 네트워크에서 사용자가 유사한 모듈들을 탐색하기 위해 쉽게 적용 가능하다. 본 논문에서는 또한, 구조적으로 복잡한 규칙들을 직관적으로 표현하고 효율적으로 탐색하기 위한 시각화된 질의 환경도 구현하였다.
단백질 상호작용 관계들은 고 성능 실험 기법을 이용한 생물학적 실험에 의해서 대규모로 추출되고, 동시에 이들을 구성하는 단백질 데이터 역시 공공 데이터베이스에 빈번하게 갱신되고 있다. 이 갱신으로 인하여 인터넷을 통해 공개되는 공공 데이터베이스와 PPI(Protein-Protein interaction) 네트워크에 포함된 단백질 데이터가 서로 일치하지 않게 된다. 본 논문에서는 PPI 네트워크에 존재하는 단백질을 래퍼(Wrapper)를 이용하여 빈번하게 갱신되는 공공 데이터베이스의 단백질로 식별하고, 이 식별을 통해 PPI 네트워크에 존재하는 데이터들을 항상 최신 데이터로 동기화함으로써 데이터의 실시간성을 제공하고 데이터에 대한 신뢰도를 보장할 수 있도록 하였다.
후성유전은 DNA 염기서열이 변화하지 않고 DNA의 메틸화(methylation)및 히스톤 단백질의 변형(modification)등의 후천적 과정에 의해 유전자 발현이 조절되는 현상이다. 특히 DNA 메틸화 정도에 대한 분석은 후성유전을 이해하는 중요한 접근방법 중 하나이다. DNA 메틸화 패턴 분석을 위하여 노화관련 109개 유전자들의 단백질 상호작용 네트워크를 구축하였으며 -3000bp ~ +200bp 사이에 있는 DNA 염기서열 정보를 추출하여 기존에 알려진 메틸화 저항성 (Methylation resistant) 모티프를 네트워크로 구축하였다. 메틸화 모티프기반 단백질 네트워크에서는 기존 단백질 네트워크보다 더 복잡한 구조를 이루고 있었다. 이러한 구조는 동일한 메틸화 모티프들이 여러 유전자들의 활성을 조절할 것으로 추측되며 복잡한 모티프들을 분석하기 위한 방법으로 이용될 수 있을 것이다.
본 논문에서는 학술 문헌에서 표현된 단백질 간 상호 작용(Protein-Protein Interaction) 정보를 자동으로 추출하기 위한 확장된 형태의 Convolutional Neural Network (CNN) 모델을 제안한다. 이 모델은 기존에 관계 추출(Relation Extraction)을 위해 고안된 단순 자질 기반의 CNN 모델을 확장하여 다양한 전역 자질들을 추가적으로 적용함으로써 성능을 개선할 수 있는 장점이 있다. PPI 추출 성능 평가를 위해서 많이 활용되고 있는 준거 평가 컬렉션인 AIMed를 이용한 실험에서 F-스코어 기준으로 78.0%를 나타내어 현재까지 도출된 세계 최고 성능에 비해 8.3% 높은 성능을 나타내었다. 추가적으로 CNN 모델이 복잡한 언어 처리를 통한 자질 추출 작업을 하지 않고도 단백질간 상호 작용 추출에 높은 성능을 나타냄을 보였다.
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[게시일 2004년 10월 1일]
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