본 논문은 온톨로지를 이용하여 단백질 상호작용 네트워크를 개념적으로 분류하여 레이아웃하는 방법을 제안한다. 상호작용 네트워크를 이루는 단백질은 온톨로지의 표준 통제 용어에 대한 주석 정보를 가지고 있으므로 동일 분류에 해당하는 통제 용어를 가지고 있는 단백질들은 근접한 곳에 위치하도록 레이아웃한다. 이는 기존 물리적 레이아웃에 기능별 그룹화를 해줌으로써 복잡한 네트워크를 개념적으로 분석할 수 있도록 한다. 또한, 동일 분류에 속하는 단백질들을 한 노드로 대응하여 레이아웃 알고리즘을 수행함으로써 기존의 그래프표현 알고리즘 보다 빠르게 시각화할 수 있다.
한국생물정보시스템생물학회 2004년도 The 3rd Annual Conference for The Korean Society for Bioinformatics Association of Asian Societies for Bioinformatics 2004 Symposium
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pp.64-73
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2004
세포 내에서 일어나는 신호 전달 과정은 단백질간의 상호작용을 통해 수행되고 조절된다. 단백질 상호작용 데이터를 활용하여 수행된 연구로는 단백질의 기능을 유추하거나 전체 네트워크 중 다른 지역보다 더 조밀한 상호작용을 추출하여 complex 혹은 pathway를 발견하고 진화 과정을 이해하는 바탕이 되고 있다. 본 연구에서는 신호 전달 경로에 대한 사전 정보 없이 yeast 상호작용 정보와 녹색형광단백질(GFP)을 이용하여 밝혀진 4000여 개의 yeast 단백질 위치 분포 data를 이용하여 신호전달경로를 찾는 방법을 시도했다. 기존 연구에 의해 밝혀진 yeast 내의 단백질 위치 분포 결과를 보면 21개의 category에 대해 각 단백질 상호작용 분포가 다양하게 나타나고, 특정 위치에서 상호작용 빈도수가 현저히 크다는 것을 알 수 있다. 특히 두 단백질이 같은 장소에 있을 경우 상호작용 확률이 높으며, 세포 내 소기관 사이에도 상호작용의 정도가 다양함이 알려져 있다. 따라서 이러한 분포상의 특성을 고려하여 상호작용을 기반으로 하여 세포막 단백질을 출발점으로, 핵에 있는 단백질을 도착점으로 잡고, 그 사이에 존재하는 다양한 가능 경로 중에서 단백질의 위치 정보를 가중치로 사용하여 그 중 최대 가능 경로를 찾도록 구현하였다. 이와 같은 pathway 모델링은 기존에 밝혀진 pathway와의 비교를 통해 알려지지 않은 새로운 경로를 발견하고, 이전에 경로에 참여하지 않은 단백질들을 발견할 수 있고, 이미 알려진 단백질들의 새로운 기능들에 대해서도 추론할 수 있을 것이라 기대한다.
본 연구는 질병과 관련이 있는 단백질들은 질병네트워크를 형성함에 있어서 매우 중요한 인자로 작용할 가능성이 있다는 아이디어에서 출발한다. 우리는 Online Mendelian Inheritance in Man(OMIM)과 SWISS-PROT으로부터 인간의 단백질 데이터와 질병 정보를 확보하고 질병관련 단백질의 단백질 상호작용 네트워크를 구축 한 후, 이를 바탕으로 질병네트워크를 구축했다. 그 결과 단백질 상호작용 네트워크에는 CALM1, ACTB 및 ABL2와 같은 40개의 허브 단백질이 존재하는 것을 확인했다. 단백질 상호작용 네트워크와 질병 네트워크를 통해서 우리는 질병들간의 상관관계와 각 질병에 작용하는 단백질들의 상관관계를 파악할 수 있었다. 구축된 질병네트워크로부터 APP, ABL1 및 STAT1과 같은 38개의 질병단백체를 찾아냈다. 우리는 이전 연구에서 허브 단백질들이 서브 질병네트워크에서 질병 단백체의 경향이 있다는 것을 증명했다. 하지만, 본 연구에서 전체 질병 네트워크를 분석한 결과 전체 40개의 허브 단백질 중 단 18% 허브 단백질만이 질병단백체임이 확인되었다. 현시점에서 허브 단백질-질병단백체 경향성이 전체 질병네트워크와 서브 질병네트워크간의 차이를 설명할 수 없다. 비록 우리가 이러한 풀리지 않은 문제를 안고 있지만, 단백질-질병 네트워크의 구조 및 기능 분석은 복잡한 인간 질병 시스템에서 분자 수준의 기작과 생물학적 과정을 이해하는데 중요한 정보를 제공할 것이다.
DNA 염기서열 자체에는 변화가 없으나 크로마틴의 변형을 통하여 유전자의 발현 양상이 변하는 현상을 후성유전이라 한다. 최근에 이런 후성유전학적 변이가 암 발생과 밀접한 연관이 있는 것으로 알려졌다. 본 연구에서는 암 관련 단백질과 암 관련 후성유전 단백질 상호작용 네트워크를 통하여 암과 후성 유전적 관계를 분석하고자 하였다. 먼저 상호작용 네트워크를 기반으로 허브에 해당하는 히스톤 변형 단백질 20개를 추출하였다. 추출한 20개 단백질을 KEGG pathway에 적용하여 암 관련 단백질과의 상관관계를 분석하였다. 암 관련 단백질 발현양상을 확인할 수 있는 Expression Atlas로부터 발현이 증가하거나 감소하는 단백질을 분류하고, 발현 정보를 KEGG pathway 위에 있는 단백질에 적용함으로써 후성유전학적 암 발생 기전을 도출하였다.
단백질 상호작용의 예측 및 실험 결과가 대용량으로 배포되면서 바이오 정보 기술 연구자들은 생명체 내의 단백질 상호작용 네트워크를 구성하기 위해 노력하여 왔다. 일반적으로 대용량의 상호작용 데이터들은 많은 오류를 포함한다고 알려져 있으나, 최근 단백질의 물리 화학적 특성 및 구조를 기반으로 한 방법들이 실제 실험과 병행되어 고화질(High resolution)의 결과를 제공하게 되면서, 특정 종에 대한 단백질 상호작용 네트워크가 점차 완성되고 있다. 그러나, 단순 물리적 링크 수준의 단백질 상호작용 네트워크만으로는 특정 병원체의 발병 메커니즘 규명 등과 같은 응용분야의 활용에 한계가 있다. 본 논문에서는 실험을 통하여 보고된 신호 전달 경로(signaling transduction pathway)를 이용하여 단백질 기능 간의 관계를 방향성이 있는 그래프로 표현한 단백질 기능 흐름 모델을 제시한다. 제안하는 모델은 Gene Ontology에서 정의된 molecular function을 정점(vertex)으로 가지고 이들 사이의 관계를 간선(edge)으로 표현함으로써 특정 기능의 전이를 살펴볼 수 있다. 이러한 기능 흐름 모델은 수 만개의 정점(vertex)으로 구성된 단백질 상호작용 네트워크에서 의미 있는 경로를 추출하는 데에 제약 혹은 참조 조건으로 사용될 수 있어 향후 활용도가 클 것으로 기대한다. 평가는 KEGG에서 제공되는 11개의 인간 신호 전달 경로 각각에 대하여 대상 경로를 제외한 나머지로부터 생성된 모델과의 크론바하 알파 계수(Cronbach's alpha)를 측정하였고(${\alpha}=0.67$), 총 1023개의 흐름 중 ${\alpha}=0.6$ 이상의 신뢰도에 대하여 총 765개의 흐름을 가지는 기능 흐름 모델을 최종 구성하였다.
다양한 유전체 프로젝트로 말미암아 엄청난 서열 데이타들이 쏟아지고, 이에 따라 핵산 및 단백질 수준의 서열 데이타 분석이 매우 중요하게 인식되고 있다. 특히 최근에는 단백질이 단순하게 개별적인 기능을 가진 독립적인 요소가 아닌 전체 단백질 상호작용 네트워크 상에서 다른 객체들과 유기적인 관계를 갖으며 나름대로의 중요한 역할을 수행하고 있다는 점에 초점을 맞추어 연구가 진행되고 있다. 특히 단백질 상호작용 관계 분석을 위해서는 실제로 상호작용이 일어나는 도메인 모듈 정보가 아주 중요하게 작용하는데, 본 논문에서는 이러한 점을 고려하여 우리가 개발한 단백질 기능 및 상호작용 분석을 위한 PIVS(Protein-protein interaction Inference and Visualization System)에 대해 소개하고 있다 PIVS는 기존의 단백질 상호작용 데이타베이스들을 합쳐서 통합 데이타베이스를 생성하고, 다양한 전처리 과정으로 통합 데이타베이스 서열의 기능 및 주석 정보를 추출하여 로컬 데이타베이스화 하였다. 그리고 특히 단백질 상호작용 관계 분석을 위해 중요하게 작용하는 도메인 모듈 정보들을 추출하여 로컬 데이터베이스를 구축하였고, 기존의 단백질 상호작용 관계 데이타를 이용하석 도메인 사이의 상호작용 관계 정보도 수집하여 분석하였다. PIVS는 단백질의 종합적인 분석 정보, 즉, 기능 및 주석, 도메인, 상호작용 관계 정보 등을 손쉽고 편리하게 얻고자 하는 사용자에게 매우 유용하게 사용될 수 있을 것이다.
최근 DNA 복구 기작 저해가 암 전이를 억제한다는 연구결과가 발표되었다. 이번 연구에서는 DNA 복구 기작을 효율적으로 저해시킬 수 있는 단백질을 선정하고자 했다. 먼저 HPRD에서 59개의 DNA repair 단백질 정보를 얻고 각각의 도메인 정보를 추출하였다. 이 단백질과 상호작용하는 단백질을 KEGG로 부터 추출하고 추출한 단백질의 도메인 정보는 HPRD에서 얻었다. Cytoscape를 통하여 DNA 복구 단백질-상호작용 단백질-도메인의 네트워크를 시각화하였다. 네트워크 상에서 보존적이며 핵심적인 단백질 후보 및 도메인 후보를 선정 하였다. KEGG에서 제공하는 암의 경로(pathways in cancer)을 이용하여 후보의 적용 가능성을 확인하였다. 선정한 최종 후보들은 향후 암 전이 억제에 사용될 수 있는 타깃이 될 수 있을 것으로 기대한다.
본 연구는 질병과 관련이 있는 단백질들은 질병 네트워크를 형성함에 있어서 매우 중요한 인자로 작용할 가능성이 있다는 아이디어에서 출발한다. 우리는 Online Medelian Inheritance in Man(OMIM)으로부터 아토피관련 43개 단백질 데이터베이스를 확보하고 이 단백질들과 상호작용하는 단백질 네트워크를 구축하였다. 아토피관련 단백질 네트워크를 바탕으로 질병 네트워크를 구축하였다. 질병 네트워크로부터 질병단백체인 CCR5, CCL11, 및 IL4R을 발굴하였는데, 이들 모두는 단백질 네트워크에서 허브 단백질로 작용하는 것들이다. 허브단백질은 세포에서 필수단백질로 작용하는 것으로 알려져 있는데, 본 연구에서는 허브단백질이면서 동시에 질병에서 매우 중요한 역할을 할 것으로 기대되는 질병단백체로 역할하고 있음을 확인하였다. 본 연구에서 소규모 아토피 관련 질병네트워크를 구축하여 분석하였지만, 여기에 제안한 질병네트워크 분석이 복잡한 인간 질병체계의 분자 기작 및 생물학적 진행과정을 이해하는데 실마리를 제공할 것으로 기대한다.
본 논문에서는 생물체의 세포 내에 존재하는 방대한 객체들 사이의 복잡한 관계들로 표현되는 상호작용 네트워크를 효율적으로 구축할 수 있는 시스템을 제안한다. 이 시스템은 바이오 도메인 지식을 사용하여 상호작용 네트워크를 관리 및 활용하기 쉽도록 구축하고, 단백질과 같은 단순 바이오 객체뿐만 아니라 여러 개의 바이오 객체들로 구성된 복합 객체도 관리 할 수 있다. 여기서, 사용자가 바이오 객체들과 이들간의 복잡한 상호작용 관계를 직관적으로 정의 할 수 있는 인터페이스를 제공한다. 또한, 정의된 객체 및 상호작용 관계 정보를 이용하여 바이오 네트워크를 개념적으로 단순하게 표현할 수 있으며, 시각적으로도 네트워크를 자동으로 최적화하여 사용자가 복잡한 네트워크를 쉽게 분석 할 수 있도록 지원한다.
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[게시일 2004년 10월 1일]
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