단백질 상호작용 네트워크에 대한 분석은 거시적인 생물학적 현상을 이해하는 하나의 수단으로써 보편적인 연구방법으로 활용하고 있다. 매우 복잡한 단백질 상호작용 네트워크로부터 유용한 정보를 도출하는 연구의 일환으로 우리는 단백질 네트워크에 있는 단백질들이 KEGG 경로에 있는 생체대사와의 연관성을 분석하였다. 여기서 구축된 네트워크를 KEGG 경로 흐름 네트워크로 명명하고 두 네트워크 사이의 연관성을 분석하였다. 이를 위해 피루브산 탈수소 효소 및 알파-케토글루탐산 탈수소 효소 2차 상호작용 네트워크의 전체 단백질 목록을 기반으로 각각의 KEGG 경로들을 추출하였다. 각 KEGG 경로들에 나타난 단백질들을 통해 KEGG 경로 흐름 네트워크를 구축하였고 이 흐름 네트워크에 포함된 단백질의 분류를 통하여 유용한 정보를 추출하였다.
본 논문에서는 단백질 상호작용 네트워크의 복잡성을 제어하고 생물학자가 자신이 설정한 조건을 만족시키는 환경에서 추가적인 다양한 제약 조건을 가하면서 원하는 상호작용 네트워크를 구성하고 조작할 수 있도록 지원하는 Constraints Based Dynamic Protein Interaction Network 이라는 새로운 개념의 단백질 상호작용 네트워크를 소개한다. 본 기법에서는 기존의 단백질 상호작용 네트워크에서 주로 사용하는 단백질 상호작용 정보뿐 아니라 단백질 상호작용에 영향을 미칠 수 있는 개개 단백질의 물리 화학적 특성 및 위치 정보와 상호작용의 환경 정보도 단백질 상호작용 네트워크 구성에 활용한다. 제안된 네트워크상에서 생물학자는 단백질 상호작용 네트워크 구성 조건을 변경하거나 얻어진 네트워크에 변경을 가하면서 점차 자신이 원하는 의미 일은 대사경로 모델을 찾거나, 제약조건의 다양한 조작을 통하여 생물학적 실험을 통하여 얻어진 대사모델의 유효성을 검증하는 것도 가능하다.
단백질 상호작용 네트워크의 데이터의 양이 증가함에 따라 이를 보다 쉽게 분석하기 위해 고속으로 시각화 방법이 요구되고 있다. 본 논문은 방대한 단백질 상호작용 네트워크에서 물리적 관계도가 높은 단백질을 중심으로 다단계에 걸쳐 스프링-포스(spring force)레이아웃 기법을 적용하여 그래프를 시각화하는 방법을 제안한다. 본 논문에 따른 단백질 상호작용 네트워크에서 시각화하는 방법은 물리적 관계도가 높은 단백질을 선정하는 단계, 선정된 단백질을 기반으로 네트워크를 합병하는 단계 및 합병된 노드들을 확장하는 단계를 거쳐 시각화하는 것을 특징으로 한다. 이에 따라, 단백질 상호작용 네트워크를 균형 상태의 그래프로 표현하고 고속으로 시각화할 수 있다는 장점이 있다.
노령화 사회와 함께 대두된 골다공증을 가정에서 저렴하고도 손쉽게 조기 진단할 필요성이 대두되고 있다. 본 연구에서는 네트워크 기반 골다공증을 손쉽게 진단하기 위해 관련 단백질을 추출하고 네트워크로부터 핵심 모듈을 찾아 조기 진단키트의 타깃을 제공하고자 하였다. 먼저 골다공증 관련 유전자를 OMIM database로부터 추출하고 HPRD로부터 단백질 상호작용 정보를 추가하여 골다공증 관련 단백질 네트워크(1,594 노드 및 2,160 링크)를 구축하였다. 네트워크상 Degree가 높은 단백질을 선별하고, 복잡한 네트워크를 단순화하는 알고리즘인 MCODE를 사용하여 핵심 모듈을 추출하여 핵심 단백질을 확보하였다. 또한 네트워크 자체를 KEGG PATHWAY에 적용시켜 골다공증 관련 단백질의 경로 중심의 핵심단백질을 추출하였다. 이러한 연구 결과를 비교하여 공통적으로 나타나는 핵심 단백질을 타깃으로 골다공증을 손쉽고 간편하게 조기 진단할 수 있는 실마리를 제공하고자 한다.
본 논문에서는 단백질 상호작용 네트워크를 효율적으로 구축하고 관리하기 위한 템플릿 기반 동적 관리 방법에 대해 제안한다. 기존의 단백질 상호작용 네트워크를 지원하는 대부분 시스템들은 각각의 단백질을 창조 데이터베이스에 대한 레퍼런스로 표현하고 있다. 따라서, 단백질에 상세한 정보를 가지고 분석하기 위해서는 참조 데이터베이스를 통해 상세한 정보를 얻어야 가능하다. 하지만, 방대하고 복잡한 상호작용 네트워크인 경우 분석에 많이 시간이 필요하며, 참조 데이터베이스의 레퍼런스가 변경된 경우 제대로 된 분석 결과를 얻을 수 없다. 본 논문에서 제시한 템플릿 기반의 동적 관리 기법은 다양한 사용자들이 자신의 요구에 맞는 단백질 상호작용 네트워크를 템플릿 검색을 통해 손쉽게 구축할 수 있도록 지원하며, 다중 사용자들이 서로간의 간섭없이 각자의 단백질 상호작용 네트워크 관리할 수 있다. 또한 참조 데이터베이스의 수정된 내용이 단백질 상호작용 네트워크에 지속적으로 반영할 수 있도록 한다.
본 논문에서는 단백질-단백질 상호작용과 도메인 분석을 통해 기능이 알려지지 않은 미지 단백질의 기능을 예측할 수 있는 알고리즘을 제안한다. 먼저 MIPS 데이터베이스로부터 효모에 대한 단백질-단백질 상호작용(PPI) 네트러크를 구축한다. 구축된 PPI 네트워크는(단백질 3,637개, 상호작용 10,391개) 많은 상호작용을 갖는 소수의 단백질들을 갖으면서 단백질 클러스터의 고유한 모듈성을 보이는 스케일 프리 네트워크와 계층적 네트워크의 특성을 보인다 단백질-단백질 상호작용 데이터베이스는 Y2보(Yeast Two Hybrid) 실험 등으로 얻어졌기 때문에 부정확한 데이터를 포함하고 있다. 따라서 본 논문에서는 세포상의 localization을 고려하여 부정확한 데이터를 정제하여 PPI 네트워크를 재구축한다. 그리고 허브 단백질과 네트워크 구조를 분석하여 네트워크로부터 구조적 모듈을 발견하고 이를 정의한다. 또한 이러한 구조적 모듈로부터 단백질의 도메인을 분석하여 기능적 모듈을 밝히고, 높은 확실성을 가지는 기능적 모듈을 기반으로 미지 단백질에 대한 기능을 예측한다.
본 연구는 질병과 관련이 있는 단백질들은 질병 네트워크를 형성함에 있어서 매우 중요한 인자로 작용할 가능성이 있다는 아이디어에서 출발한다. 우리는 Online Medelian Inheritance in Man(OMIM)으로부터 아토피관련 43개 단백질 데이터베이스를 확보하고 이 단백질들과 상호작용하는 단백질 네트워크를 구축하였다. 아토피관련 단백질 네트워크를 바탕으로 질병 네트워크를 구축하였다. 질병 네트워크로부터 질병단백체인 CCR5, CCL11, 및 IL4R을 발굴하였는데, 이들 모두는 단백질 네트워크에서 허브 단백질로 작용하는 것들이다. 허브단백질은 세포에서 필수단백질로 작용하는 것으로 알려져 있는데, 본 연구에서는 허브단백질이면서 동시에 질병에서 매우 중요한 역할을 할 것으로 기대되는 질병단백체로 역할하고 있음을 확인하였다. 본 연구에서 소규모 아토피 관련 질병네트워크를 구축하여 분석하였지만, 여기에 제안한 질병네트워크 분석이 복잡한 인간 질병체계의 분자 기작 및 생물학적 진행과정을 이해하는데 실마리를 제공할 것으로 기대한다.
생명체의 생명현상을 주관하는 각종 화학반응들은 단백질이 관여하고 있다. 단백질은 일정한 질서에 따라 서로 조립되기도 하고, 기능적으로 연관돼 네트워크를 이루고 있다. 이 네트워크를 구성하는 단백질-단백질 상호작용은 단백질의 기능과 밀접하게 관련되어 있다. 즉, 상호작용하는 단백질은 같은 기능을 수행할 가능성이 크다. 이러한 사실은 단백질-단백질 상호작용을 통해 기능이 알려지지 않은 미지 단백질의 기능을 예측할 수 있게 한다. 대표적인 연구로는 이웃 노드에 존재하는 기능분포를 이용하는 이웃노드 카운트(Neighborhood Counting)방식과 특정 기능의 나타날 빈도를 계산하여 기능을 예측하는 카이-제곱(Chi-Square)방식 등이 있다. 본 논문에서는 단백질 기능 예측의 정확성을 높이기 위해 이들 두 방식의 장점을 취합한 보완된 카이-제곱 방식을 제안한다. 그리고 다양한 단백질 상호작용 네트워크 데이터를 비교 분석하여 보완된 카이-제곱 방식이 기능 예측의 정확성이 높음을 증명한다.
단백질 상호작용 네트워크는 허브(hub)라 할 수 있는 상호작용 수가 많은 소수의 단백질과 상호작용수가 적은 다수의 단백질들로 구성된다. 최근 들어 여러 연구들에서 허브 단백질이 비 허브(non-hub) 단백질보다 상호작용 네트워크에 필수적인 단백질일 가능성이 높다고 보고되고 있다. 이러한 현상을 중심-치명 룰(centrality-lethality rule)이라 하는데, 이는 복잡계 네트워크에서 허브단백질의 중요성 및 네트워크 구조의 중요성을 설명하기 위한 방법으로 폭넓게 신뢰받고 있다. 이에 본 논문에서는 중심-치명 룰이 항상 옳게 적용되는지를 확인하기 위해 Uetz, Ito, MIPS, DIP, SGD, BioGRID와 같은 효모에 관한 공개된 모든 단백질 상호작용 데이터베이스들을 분석하였다. 흥미롭게도, 상호작용 데이터가 적은 데이터베이스들(Uetz, Ito, DIP)에서는 중심-치명 룰을 잘 나타냈지만 상호작용 데이터가 대용량인 데이터 베이스들(SGD, BioGRID)에서는 중심-치명 룰이 잘 맞지 않음을 확인하였다. 이에 따라 SGD와 BioGRID 데이터베이스로 부터 얻은 상호작용 네트워크의 특징을 분석하고 DIP 데이터베이스의 상호작용 네트워크와 비교하였다.
본 논문은 생명체 세포에 존재하는 방대한 단백질들 사이의 상호작용 관계들로 표현되는 네트워크에서 사용자가 관심 있는 부분 네트워크를 개념적으로 필터링 할 수 있는 방법을 설계하고 구현하였다. 이 방법은 1) 유전자 온톨로지를 이용하여 필터링 조건을 입력하고, 2) 이 조건을 만족하는 단백질들을 네트워크에서 필터링 한 다음, 3) 이 단백질들 중 사용자가 관심이 있는 단백질만 선택하고, 4) 선택된 단백질들과 일정 거리에 있는 상호작용 관계들을 필터링 함으로서 수행된다. 네트워크 필터링은 생물학자가 방대한 네트워크에서 자신이 관심이 있는 단백질들과 이들 사이의 관계에만 집중할 수 있도록 지원한다.
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[게시일 2004년 10월 1일]
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