치주조직 재생을 도모하기 위한 전통적인 시술방법으로 여러가지 골이식재를 이용한 골이식술이 이용되고 있다. 이번 실험의 목적은 골형성을 위한 재료로 Calcium Polyphosphate(CPP)를 사용하여 비글견에서의 조직 반응과 골유도성을 보는 것이고 또한 다른 이식재들간에 신생골의 형성에 어느정도 영향을 주는 가를 알아보는 것이다. 이번 실험에 사용된 CPP는 무수 $Ca(H_2PO_4)$를 condensation하여 무결정의 $Ca(PO_3)_2$를 얻고 이를 용율하고 냉각시킨 후 분쇄하여 얻은 것으로 3세된 비글견에 이식하여 관찰하였다. 조직학적으로 CPP granule의 경우는 키토산이나 $Na_2O$를 넣은 경우 모두 bone 의 ingrowth가 관찰되었고 다른 섬유조직의 개재를 볼수 없었다 동결탈회건조골을 넣은 경우에는 주위로 골형성 보이지 않았고 단지 섬유성 조직이 관찰 되었다. 아무것도 넣지 않은 경우에 비해서 동결탈회건조골이나 키토산, $Na_2O$를 넣은 CPP granules 경우에 더 많은 비율로 신생 골의 양이 나타나는 것을 볼수 있었다. 아무것도 넣지 않은 대조군과 이식재를 넣은 군간에는 유의성이 있는 것으로 나타났고(p<0.05). 또한 CPP granules with chitosan과 CPP granules with $Na_2O$ 사이에는 신생골의 형성에 유의성이 없었다. 이것으로 보아 CPP granules with chitosan과 CPP granules with $Na_2O$는 모두 골유도성이 있고 신생골의 형성을 촉진하므로 치주질환으로 인한 골결손 부위에 사용할 수 있는 재료로 우수한 특성을 지닌다고 사료된다.
조직공학은 결손된 조직의 구조 및 기능을 신속히 수복할 수 있도록 적절한 생체소재, 세포, 활성인자 세가지 구성요소를 적절히 조합하는 것이다. 이렇게 하므로써 결손된 조직을 대체할 수 있는 세포에 대한 부착, 이동, 증식, 분화조건을 최적상태로 만들어 주는 것이다. 이러한 관점에서 치아임플랜트의 조직 공학적 적용은 다음 몇가지 관점을 고려할 수 있다. 첫째, 인공치아 임플랜트도 넓은 의미에서 그 자체로서 조직공학의 범주에 들어간다고 할 수 있다. 따라서 결손된 치아의 구조 및 기능을 신속히 회복시킬 수 있도록 조직공학적인 관점에서 검토할 수 있다. 생체소재는 표면에너지의 관점에서, 세포는 골모세표와 섬유모세포관점에서, 활성인자는 세포분화 촉진인자의 관점을 고려할 수 있다. 둘째, 치아임플랜트의 기능회복 촉진을 위한 조직공학기법을 부가적으로 적용하는 것이다. 임플랜트와 생체조직사이에 기능성 조직을 신속히 형성시키므로써 임플랜트의 기능회복을 촉진하는 적절한 생체소재, 세포, 활성인자를 적절히 이용하는 정통 조직공학기법을 적용하는 것이다.
chitosan은 골치유증진 및 골세포의 분화를 촉진하는 것으로 알려진 천연의 생분해성 고분자이다. 이연구에서는 chitosan 및 chitosan/tricalcium phosphate(TCP) 다공성 기질을 제조하여 골이식재 및 조직공학적 골형성을 위한 3차원적 세포배양 지지체로서의 가능성을 평가하고자 하였다. chitosan 용액 및 TCP가 포함된 chitosan 용액을 동결건조함으로써 소공의 크기가 $100-200{\mu}m$인 스폰지형태의 chitosan 및 chitosan/TCP 다공성 기질을 제작하였다. 골이식재로서의 효과를 평가하기 위하여 백서의 두개골 결손부에 제작된 chiosan 및 chitosan/TCP 다공성 기질을 각각 이식하고 2주 및 4주 후에 동물을 희생하여 조직학적으로 치유양상을 관찰하였다. 조직공학적 골형성을 위한 세포배양 지지체로서의 가능성을 평가하기 위하여 백서 태자의 두개골에서 분리된 골아세포를 chitosan 및 chitosan/TCP 다공성 기질에 각각 접종하고 56일간 배양하면서 각 기간 별로 세포수, 염기성 인산효소 활성, 축적된 calcium의 양을 측정하였고 배양된 세포-기질 혼합체를 광학현미경 및 주사전자현 미경하에서 조직학적 관찰을 시행하였다. 백서 두개골결손부에 이식된 chitosan 및 chiosan/TCP 다공성 기질은 별다른 이물반응 없이 자연 분해되면서 신생골조직 내에 매립되었으며 이식하지 않은 대조군에 비해 유의하게 높은 신생골형성 효과를 나타내어 우수한 골전도성이 있음이 확인되었다. 신생골형성 양상이나 형성된 양에 있어서 두 가지 기질간의 유의한 차이는 없었다. 골아세포-기질 혼합체의 배양결과, 접종후 배양 28일 경과 시까지 골아세포수는 지속적으로 증가하다가 이후에는 5 8일까지 성장정도가 둔화되었다. 염기성 인산효소의 활성 및 calcium 축적량은 접종후 배양시간경과에 따라 56일까지 지속적으로 증가하였다. 세포수 및 염기성 인산효소의 활성에서 두 기질간의 유의한 차이는 없었고, calcium 축적량에 있어서는 chitosan/TCP 기질에서 유의하게 높았고 증가속도도 컸다. 배양된 골아세포가 접종된 다공성 기질의 조직학적 관찰결과, 골아세포는 다공성 기질에 잘 부착하여 중층의 형태로 성장하면서 광화된 골기질을 형성함이 관찰되었다. 배양 14일부터 작은 골편형태의 골형성이 기질 표면에 부착되어 관찰되었고, 배양기간이 길어짐에 따라 성장하여 배양 56일째에는 상당한 양의 광화된 골질이 형성됨이 관찰되었다. 배양 56일 경과후의 광화된 골질의 양은 chitosan/TCP 기질에서 더 많았다. 이 연구의 결과, chitosan 및 chitosan/TCP 다공성 기질이 골이식재로서 뿐만 아니라, 조직공학적 골형성에 적용되는 골아세포의 배양을 위한 3차원구조의 세포지지체로 이용되어 골재생술식에 유용한 생체재료로 활용될 수 있음이 확인되었다.
치아인회석, 키토산, 시아노아크릴레이트 등의 생분해성 생체재료를 이용해 새로운 생체흡수성 골시멘트를 개발하고자 하였다. 이들 골시멘트들에 대해서 중합온도, 응고시간 등의 조작특성과 압축강도, 전단강도 등의 물성을 분석하였다. 특히, 치아인회석과 키토산의 미립가루와 부틸 시아노아크릴레이트의 강력접착제를 이용한 시멘트(B)에 대해서는 직접 접촉방법과 XTT 방법을 통해 세포독성을 분석하였고, 또한 쥐를 이용한 동물실험에서 시멘트(B)의 처리그룹에 따라 생체적합성을 분석하였다. 시아노아크릴레이트를 이용한 골시멘트의 최대중합온도는 약 33$^{\circ}C$, 조작(응고)시간은 3-6분, 압축강도는 약 15-25㎫, 전단강도는 약 0.4-l.7 ㎫를 나타내었다. 첨가제로 사용된 Lipiodol은 골시멘트의 주사성과 강력접착제의 초기 중합지연도를 높였고, 특히 송진가루는 시아노아크릴레이트의 초기중합을 지연시켰다. 시아노아크릴레이트를 이용한 시멘트(B)의 세포독성을 분석한 결과, 대부분의 처리 그룹에서 낮게 나타났고, 특히 키토산과 치아인회석을 사용한 경우 각각 세포 독성이 더 낮게 나타났다. 그리고 골시멘트(B)의 동물 생체적합성 실험의 방사선상 및 조직학적 분석에서도 뼈 형성 및 결합이 우수하게 나타났다.
모든 생물은 늙어가면서 그 생물체를 이루고 있는 생체조직들이 낡게 되고 약해지기 마련이며, 이외에도 자동차 사고 등 재해에 의해 생체 장기의 손상을 가져올 수도 있다. 또한 인간의 평균수명 연장과 함께 소득 수준이 높아지고 또한 'quality of life'를 추구하는 고령화 시대로 접어듦에 따라, 인공골, 인공치아 또는 인공 고/슬관절 등의 골조직 대체재료의 수요가 빠르게 증가하고 있다. 이와 같은 골조직 대체, 즉 골이식은 크게 자기골 이식(autografting), 동종이식(allografing), 인공재료(man-made materials)의 이식으로 구분된다. 현재 대체물질의 약 58%를 차지하고 있는 자기골 이식의 경우, 거부면역 반응이 없어 임상성공율이 80%에 달한다는 장점을 가지고 있으나, 비용이 비싸고 감염과 통증의 위험이 있다. 또한 시신으로부터 골을 이식하는 동종이식의 경우 대체물질의 약 34%를 차지하고 있는데, 성공률이 떨어지고 질병 감염의 위험이 있는 단점이 있다. 이외에 약 8%를 차지하고 있는 인공재료 이식의 경우, 파단, 독성반응, 마모, 골조직의 remodeling 등이 일어나는 단점이 있으나, 앞에서 언급한 바와 같이 그 필요성이 급격히 증가함에 따라 보다 나은 치료법과 골이식 대체물질의 개발에 많은 노력이 경주되고 있다. 2003년 6월 미국 Financial Times에 의하면, 인체내 식립형 생체재료의 세계시장 규모는 약 650억 달러에 이르며, 매년 200% 이상씩 신장하고 있다고 한다. 따라서 세계 각국의 의학, 약학, 임상학, 생명과학, 공학 등의 관련 연구 분야에서는 이 수요를 충족시키기 위한 활발한 연구활동을 펼치고 있다. 한편 인체내 식립용 임플란트의 국내 시장규모는 치과 임플란트의 경우 2006년 현재 2000억원 규모로, 정형외과, 악안면 성형외과, 이비인후과를 포함하면 소위 'bone-anchored metal implant' 영역의 시장 규모는 4~5조원에 이를 것으로 추산 되고 있다. 또한 소비 신장률 10~15%를 감안하면 향후 시장 규모는 폭발적으로 증가될 것으로 예상된다. 이에 발맞추어, 최근 들어 선진국은 물론, 국내에서도 인체내 식립을 목적으로 하는 생체재료에 관한 연구개발이 활발히 진행되고 있으며, 일부는 실용화 단계에 진입하고 있다. 본 강연에서는 금속 임플란트의 시장현황과 앞으로의 추세에 대하여 조망하고, Ti 임플란트를 중심으로 이의 생체활성을 부여하는 표면개질 필요성 및 최근의 연구개발 동행에 대해 소개하고자 한다.
조직공학 기술은 in vitro와 in vivo에서 초기 세포 부착과 차후의 조직형성을 위해 3차원적인 지지체로서 다공성의 생분해성 담체의 사용이 필수적이다. 소장점막하조직(small intestinal submucosa, SIS)은 고유의 인장력과 생체적합성 때문에 생체물질로서 사용될 잠재력을 가지고 있는 콜라겐 조직이다. 근육유래 줄기세포는 배양조건에 따라 골세포, 연골세포, 및 근육세포 등으로 분화가 가능하다고 알려져 있다. 본 연구에서는 SIS를 함유한 락타이드-글리콜라이드 공중합체(PLGA) 다공성 지지체를 용매캐스팅/염추출법으로 제조하였고, 전자주사현미경 및 수은다공측정계를 이용하여 특성을 결정하였다 세포의 생존율과 성장률은 MTT(3-(4,5-dimethylthiazole-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium-bromide) 분석 방법을 이용하였고 골로 분화된 세포를 알칼라인 포스파테이즈(ALP) 활성을 측정하여 확인하였다. SIS가 함유된 지지체와 SIS가 함유되지 않은 지지체를 면역결핍 쥐의 피하에 삽입하여 이들의 골형성 정도를 비교하여 보았다. 조직을 파라핀으로 고정시켜 슬라이드를 제조한 후 hematoxylin과 eosin, 트라이크롬 및 본쿠사 염색을 실시하였다. 천연/합성 하이브리드 담체로서의 SIS/PLGA 담체가 PLGA 단독으로 사용하였을 때와 비교하여 볼 때 골형성이 우수하였는데 이는 SIS 내에 함유하고 있는 여러 생체활성분자에 기인한 것으로 추측되었다.
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[게시일 2004년 10월 1일]
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