염증성 질환에 대한 Crocin의 치료 효과

Therapeutic Effect of Crocin in Inflammatory Diseases

Abstract

Crocin은 여러 가지 요리에 향미와 색깔을 주는 치자 열매나 사프란에 함유되어 있는 적노란색의 수용성 색소이다. 사프란과 치자는 전통의학 분야에서 부종, 해열, 해독 작용이 있어 바이러스성 간염, 식도염, 관상동맥심장병, 신경쇠약, 불면증, 퇴행성 신경질환, 호흡기 질환, 비뇨기 질환 등을 치료하는데 사용되어 왔다. Crocin (C₄₄H₆₄O₂₄)은 카로테노이드의 복합체로, dicarboxylic acid crocetin과 disaccharide gentiobiose로 이루어진 diester이다. Crocin은 혈액학적인, 병리학적인 독성이나 유전독성이 없다. 현재까지 수많은 생체 내 및 생체 외 연구들을 통해 Crocin의 생물학적인 약리작용이 밝혀지고 있다. 본 총설에서는 염증성 장질환, 위염, 천식, 동맥경화, 류머티스 관절염, 다발성 경화증, 당뇨, 알츠하이머병, 파킨슨병, 우울증 등의 염증 관련 질환에서 Crocin의 보호 효과를 요약한다. Crocin은 다양한 작용 기전을 통해 항염, 항산화, 세포 자살 방지 기능을 함으로써 이들 질환을 개선하는 것으로 추론된다.

Crocin is a major carotenoid of the Gardenia jasminoides fruit and Crocus sativus stigma (saffron), which are used in various cuisines as flavoring and coloring agents, as well as in phytomedicine for the treatment of several disorders, including headache, fever, edema, fatty liver, viral hepatitis, respiratory disease, menstruation disorders, insomnia, and hypertension. Crocin (C₄₄H₆₄O₂₄) is a chemical diester composed of the dicarboxylic acid crocetin and disaccharide gentiobiose. Many in vitro and in vivo studies have been conducted about the biological and pharmacological function and toxicity of crocin. Crocin has been revealed to have no genotoxicity and pathological manifestation. Crocin acts as an antioxidant, anti-cancer, memory enhancer, anxiolytic, antidepressant, aphrodisiac, anti-atherosclerotic, cardioprotector, and hepatoprotector. Here, an inclusive review of crocin is introduced based on previously explored studies referred to in the literature. Different studies have confirmed the protective role of crocin in the pathogenesis of inflammatory diseases, including inflammatory bowel diseases, gastritis, asthma, atherosclerosis, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, type 1 diabetes, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, and depression. It is surmised that crocin suppresses inflammatory, antioxidant, and apoptotic processes through multiple mechanisms. Crocin is considered a safe and effective therapeutic choice for patients with inflammatory conditions, although more research investigating its mechanisms and results acquired in clinical trials are needed.

서론

Crocin은 치자(Gardenia jasminoides Ellis)의 열매나 사프란(Crocus sativus L.)의 암술머리에서 발견되는 적노란색의 수용성 색소이다[18]. 사프란과 치자는 음식에 색과 풍미를 내는데 사용되고 있으며, 전통의학 분야에서 부종, 해열, 해독 작용이 있어 바이러스성 간염, 식도염, 관상동맥심장병, 신경쇠약, 불면증, 퇴행성 신경질환, 호흡기 질환, 비뇨기 질환 등을 치료하는데 사용되어 왔다[5]. 또한 사프란이나 치자 추출물이 항암 및 항균 효과가 있으며 돌연변이나 유전독성을 억제하는 것으로 보고되고있다[5].

Crocin (C₄₄H₆₄O₂₄)은 친수성 카로테노이드의 복합체로, dicarboxylic acid crocetin과 disaccharide gentiobiose로 이루어진 diester이다. 안전성 연구에서 Crocin은 동물 모델에서 혈액학적인, 병리학적인 독성이 없으며[24], 또한 애임즈 테스트(Ames/Salmonella test)에서 돌연변이 유도성이나 유전독성이 없음이 알려져 있다[1].

현재까지 밝혀진 바에 의하면 동맥경화, 암, 대사성질환, 퇴행성 뇌질환, 천식이나 알러지와 같은 다양한 질환의 발생이나 진행에 면역계나 염증이 매우 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다. 따라서 면역기능을 조절하는 약물이 이러한 다양한 질환의 치료나 예방에 효과적일 것으로 추측된다. 본 총설에서는 Crocin의 면역 조절 기능을 중심으로 다양한 질환의 치료제로서의 적용 가능성을 알아 본다.

본론

소화기 질환에 대한 효과

염증성 장질환(Inflammatory bowel diseases)

염증성 장질환은 소장이나 대장의 염증으로 인한 질환이며 크론병(Crohn's disease)과 궤양성 대장염(ulcerative colitis)이 대표적이다. Kawabata 등은 Crocin 경구 투여가 생쥐에서 dextran sodium sulfate (DSS)로 인한 대장염을 억제하고 IL-1β, IL-6, NF-κB, tumor necrosis factor-α (TNF-α), interferon-γ (IFN-γ), cyclooxygenase‐2 (COX‐2), inducible nitric oxide synthase (iNOS) 발현을 감소시키며, 염증으로 인한 대장암의 발생을 억제한다고 보고하였다[14]. 이와 유사하게, Rezaei 등도 DSS로 유도한 대장염 모델에서 Crocin 경구 투여가 대장염을 현저히 감소시킨다고 보고하였다[35]. Khodir 등은 쥐에서 Crocin 경구 투여가 Nuclear Factor Erythroid-Derived 2 like Protein 2 (Nrf2) 발현과 Heme Oxygenase-1 (HO-1) 활성을 증가시킴으로써 아세트산으로 유도한 대장염을 억제한다는 것을 보고하였다[17]. Teng 등은 Crocin이 DSS로 유도한 대장염뿐만 아니라 ApcMinC/Gpt 모델의 대장암 성장을 억제한다고 보고하였다[42]. 이러한 결과들로 보아, Crocin이 대장염과 염증으로 인한 대장암을 모두 치료하는 작용이 있음을 시사한다.

위염

위염은 상복부 통증을 동반하는 위장 점막의 만성 염증 질환이다. Mard 등은 indomethacin 처리 쥐에서 Crocin이 iNOS와 caspase-3 발현을 억제하고 과산화 지질 생성을 감소시켜서 위를 보호한다고 보고하였다. 또한 Mard 등의 다른 연구결과에 의하면 허혈/재관류로 인한 위 손상을 Crocin이 억제하며 superoxide dismutase (SOD)과 glutathione peroxidase의 활성을 증가시킨다[23]. El-Maraghy 등은 에탄올로 유도되는 위 손상을 Crocin이 억제하는데, 이때 Crocin이 위의 mucin, prostaglandin E2 (PGE2), IL-6를 증가시키고 TNF-α와 myeloperoxidase를 감소시키며 세포 자살을 저하시킨다고 보고하였다[8]. 이러한 결과들로 보아, Crocin은 항염증 및 항산화 작용과 세포사를 억제하는 작용을 함으로써 위 손상 시 위 점막을 보호한다는 것을 시사한다.

천식에 대한 효과

알러지성 천식은 호흡기의 과민반응과 과분비, 기관지 염증, 비가역적인 호흡기 손상 등이 어우러진 복합적인 염증성 질환이며, 기관지 염증이 알러지성 천식 발병에 핵심적인 역할을 하는 것으로 알려져 있다. Xiong 등은 Crocin이 쥐 모델에서 천식을 억제함을 밝혔다[44]. Crocin은 기관지폐포액에서 IL-4, IL-5, IL-13, tryptase 생성을 감소시키고 폐에서 eotaxin 발현 및 ERK, JNK, p38 인산화를 저해시킴으로써 ovalbumin (OVA)으로 유도된 알러지성 기관지 염증을 억제하였다. Bukhari 등은 생쥐 천식 모델에서 Crocin이 nitric oxide (NO), iNOS, peroxynitrite 생성을 억제한다고 보고하였다[6]. Yosri 등은 Crocin 경구 투여가 OVA로 유도된 천식을 경감시키고 염증 및 산화 스트레스 바이오마커를 저하시킨다는 것을 발표하였다[46]. 최근 Aslani 등은 OVA로 감작된 생쥐에서 Crocin이 소포체 스트레스 마커의 발현을 억제하여 폐염증을 완화시킨다고 보고하였다[4]. 따라서, Crocin이 천식 치료에 효과적임을 알 수 있다.

동맥경화에 대한 효과

동맥경화는 염증으로 인해 대식세포가 혈관내막에 침투하고 거품세포로 되면서 혈관내막이 두터워지고 동맥의 크기가 커지고 혈관평활근이 증식하여 동맥경화성 병변이 형성되는 만성 염증성 질환이다. He 등의 연구에 의하면, Crocin은 혈액 내 콜레스테롤, 중성지방(triglyceride), LDL (low-density lipoprotein)을 낮추고 동맥경화성 병변을 억제한다[11]. 다른 동맥경화 쥐 모델에서 Crocin이 혈액 내 콜레스테롤, 중성지방, LDL을 낮추는 반면 HDL (high-density lipoprotein)은 높인다는 것이 보고되었다[19]. Crocin은 평활근 세포의 증식을 억제하고, 과산화수소에 의해 발생하는 동맥혈관내피세포의 손상을 억제한다는 것이 보고되었다[45]. Li 등은 Crocin이 지방 합성과 M2 대식세포 유도를 억제함으로써 관상동맥 경화증을 개선한다고 보고하였다[19]. 최근 Zhang 등은 Crocin이 거품세포 형성을 억제하고 PPARγ/LXR-α을 통한 콜레스테롤 이동을 저해하여 동맥경화를 개선한다고 발표하였다[47]. 이러한 결과들은 Crocin이 동맥경화 환자를 위한 치료제로 적용될 수 있음을 시사한다.

자가면역 질환에 대한 효과

류머티스 관절염

류머티스 관절염은 만성 전신성 자가면역질환으로 활막(synovial membranes)의 염증과 관절연골(articular cartilage)의 파괴가 특징이다. 류머티스 관절염은 남성에 비해 여성에서 더 흔하며 40~60대에서 주로 발병한다. Crocin은 쥐에서 류머티스 관절염 증상을 현저히 줄이는데 발 염증, 연골 괴사, 관절 염증, 뼈와 연골 파괴를 농도 의존적으로 감소시킨다. 또한 Crocin이 혈액 내 matrix metalloproteinases (MMPs; MMP-1, MMP-3, MMP-13)와 염증성 싸이토카인인 TNF-α, IL-6, CXCL8, IL-17 등을 감소시킨다는 것이 보고되었다[21]. Li 등은 Crocin이 사람의 섬유모세포양 활막세포(fibroblast-like synoviocytes)에서 NF-κB 신호전달을 억제함으로써 TNF-α, IL-6, IL-1β를 감소시키고, 콜라겐으로 유도된 생쥐 관절염 모델에서 TNF-α, IL-6, IL-1β를 감소시킨다는 것을 보고하였다[20]. Hemshekhar 등은 Crocin이 혈액 내 MMP-3, MMP-9, MMP-13, hyaluronidases, IL-1β, IL-6, TNF-α, COX-2, PGE2, NF-κB, 활성산소를 감소시키고 항산화 작용을 하는 glutathione, SOD, catalase 등을 개선시키며, 골관절에서 cathepsin-D, exoglycosidases, tartrate-resistant acid phosphatases를 감소시켜서 뼈 침식을 예방한다고 보고하였다[12].

다발성 경화증

다발성 경화증은 중추신경계의 염증성 탈수초화가 일어나는 자가면역 질환으로 보통 어린 나이에 발병한다. 다발성 경화증의 정확한 발병 원인은 밝혀지지 않았으나 유전적인 요인과 환경적인 요인이 작용하는 것으로 알려져 있다. T 세포와 대식세포가 중추신경계의 마이엘린 수초를 파괴하고 이로 인해 신경 신호 전달이 약화된다. Ghazavi 등은 자가면역성 뇌척수염증 생쥐 모델에서 사프란 추출물이 혈구세포의 침착과 산화스트레스를 억제하므로 Crocin이 다발성 경화증에 억제효과를 보일 것으로 보고하였다[10]. Deslauriers 등은 Crocin이 자가면역성 뇌척수염증에서 증가하는 소포체 스트레스 유전자인 XBP-1/s와 염증촉진 유전자의 발현을 억제하고, 희소돌기교세포(oligodendrocytes)를 보호하고, 신경학적인 손상을 낮춘다고 보고하였다[7].

제1형 당뇨

제1형 당뇨는 자기반응성 T세포와 단구세포가 췌장에 침착되고 인슐린을 만드는 베타 세포를 파괴하여 고혈당을 야기하는 질환이다. 고혈당은 활성산소 발생을 유도하고 증가된 활성산소가 단백질, 탄수화물, 핵산, 지방 등을 손상시킴으로써 당뇨의 다양한 합병증이 발생한다[30]. Samarghandian 등은 당뇨쥐의 대동맥에서 Crocin이 TNF-α 와 IL-6 생성을 억제한다고 보고하였다[36]. Altinoz 등은 Crocin이 당뇨쥐에서 산화스트레스를 경감함으로써 신장 병증을 완화한다고 보고하였다[2]. Crocin이 신장 조직에서 과산화 지질을 낮추고 glutathione을 높이며 신장의 기능을 개선하였다. 또한 당뇨쥐에 Crocin을 투여하면 정자의 특성과 정소의 손상을 회복함으로써 당뇨의 생식계 합병증을 개선한다는 것이 보고되었다[37].

뇌 관련 질환에 대한 Crocin의 효과

알츠하이머병에 대한 효과

알츠하이머병은 정신 및 인지 기능에 이상을 초래하는 퇴행성 신경질환으로, 60대 이상 노인에서 나타나는 치매에서 가장 큰 비중을 차지한다. 알츠하이머병은 신경 퇴화, 신경 소실, 신경섬유다발 및 아밀로이드 플라크 형성 등의 특징을 보인다. 아밀로이드 베타(Aβ)가 신경세포나 신경교세포(glial cells)와 상호작용하면 미토콘드리아 기능 장애, 산화 스트레스 발생, 염증반응 촉진, glycogen synthase kinase (GSK)-3β 활성화, 타우(tau) 단백질의 인산화, 칼슘 대사 이상, 신경세포 사멸이 발생하게 된다. 알츠하이머병을 획기적으로 치료하는 치료제는 아직 개발되지 않았으며 천연물을 포함한 다양한 화합물의 알츠하이머에 대한 억제효과가 제시되고 있다. 여러 연구들이 Crocin의 알츠하이머병에 대한 억제효과를 제시하고 있다. 쥐 실험에서 acrolein의 경구 투여로 인해 뇌에서 증가하는 과산화지질 malondialdehyde (MDA), Aβ, 타우 인산화가 Crocin을 병용했을 때 현저히 감소하였다[34]. 또한 Crocin이 Aβ와 반응하여 아밀로이드 응집을 방해한다는 것도 보고되었다[9]. 이와 유사하게 Crocin이 타우 단백질 필라멘트 형성과 응집을 억제한다는 보고도 있다[13]. 쥐의 소교세포(microglial cell)에서 lipopolysaccharide (LPS)에 의해 유도되는 NO, IL-1β, TNF-α 생성과 세포내 활성산소 발생이 Crocin에 의해 억제된다[26]. 부신 수질의 크롬친화세포(PC12 cell)에서 glutathione 합성을 증가시키고 지질 과산화를 억제하며 세포 내 항산화효소인 superoxide dismutase 활성을 증가시키고 caspase-8을 억제함으로써 세포사를 억제하고 신경손상을 방지한다고 보고되었다[28, 29]. Crocin은 Aβ에 의해 발생하는 Bax/Bcl-2 ratio 증가와 caspase-3 절단을 억제하여 세포사를 방지하였다[3]. Crocin은 기억과 학습 능력을 향상시킨다는 것이 밝혀졌다. streptozocin (STZ)을 쥐의 두개골 내에 주사하여 발생하는 산발성 알츠하이머에서 Crocin이 학습과 기억을 개선시켰다[16]. 마찬가지로, Aβ를 두개골 내에 주사한 알츠하이머병 in vivo 모델에서 Crocin을 해마(hippocampus)나 복강에 주사하였을 떄 Aβ로 인한 공간 기억 감퇴를 개선하였다[3]. 이상의 여러 실험 결과들을 보면 Crocin이 알츠하이머병을 억제하는 효과가 있음을 분명히 알 수 있다.

파킨슨병에 대한 효과

파킨슨병은 중추신경계의 진행성 퇴행질환으로 주로 노인에서 발병한다. 파킨슨병 환자는 서동증, 안정 시 떨림, 근육 강직 등의 운동장애 증상과 불안, 우울, 수면 장애, 인지 장애 등의 비운동성 신경정신 증상을 보인다. 뇌 흑질의 도파민작용성 뉴런의 소실이 파킨슨병의 주요 특징이다. 파킨슨병은 α-synuclein이 응집되어 루이소체(Lewy body)를 형성하는 것으로 알려져 있는데 α-synuclein의 인산화 및 섬유화가 루이소체를 이루게 하고 이는 신경세포를 죽게 한다. 여러 생체 내 혹은 생체 외 연구에서 Crocin이 파킨슨병에 효과적이라는 결과가 발표되었다. 1-methyl-4-phenylpyridium (MPP)를 이용한 생체 외 파킨슨병 모델에서 Crocin이 C/EBP homologous protein (CHOP)/Wnt 신호전달을 저해하여 미토콘드리아 막전위를 유지하고 소포체 스트레스를 억제함으로써 신경세포 손상을 감소시켰다[49]. 파킨슨병의 초파리 모델에서 Crocin은 rotenone에 의한 치사율을 감소시키고 운동능력을 회복시키며 미토콘드리아 기능 저하와 산화스트레스를 억제시켰다[33]. 이와 유사하게, 6-hydroxydopamin 모델에서 Crocin은 해마에서 NO 생성을 억제하고 기억을 향상시켰다[31]. 또한 트레드밀 운동과 Crocin 처리를 병용했을 때 해마에서 과산화지질을 감소시키고 선조체에서 TNF-α 농도를 낮춤으로써 행동과 인지 기능을 개선시켰다[38]. 파킨슨병과 유사한 행동 양상을 보이는 malathion 처리 쥐에서 Crocin이 선조체에서의 TNF-α와 IL-6 생성을 억제하고 신경행동 증상을 개선시켰다[25]. Crocin을 7일 동안 생쥐에 전처리했을 때 rotenone에 의한 행동 증상을 개선시켰으며 선조체에서 항산화효소 활성과 미토콘드리아 기능을 향상시키고 α-synuclein 양을 정상화시켰다[32]. 이상의 보고들을 종합해보면 Crocin이 파킨슨병 치료제의 새로운 후보가 됨을 시사한다.

우울증(Depression)에 대한 효과

우울증은 가장 흔한 정신 질환으로 의욕저하와 우울감을 주 증상으로 하여 다양한 인지 및 정신 증상을 나타내고 행동에 변화를 일으키는 심각한 질환이다. 최근 염증과 산화 스트레스가 우울증의 원인이 될 수 있다는 많은 증거들이 제시되고 있다. 많은 연구들이사프란이 우울증을 개선한다는 것을 제시하고 있는데, 이는 사프란의 항염 혹은 항산화 작용에 기인하는 것으로 생각되고 있다[39]. Talaei 등은 40명의 우울증 환자를 두 그룹으로 나누어 4주 동안 한 그룹은 세로토닌 재흡수 억제제와 Crocin을 투여하고 다른 그룹은 세로토닌 재흡수 억제제와 위약(플라시보)을 투여했을 때 위약 그룹에 비해 Crocin (30 mg/일) 투여 그룹이 벡 우울검사지수(beck depression inventory)와 건강 문진에서 크게 개선됨을 보고하였다[40]. Nikbakht Jam 등[27]은 34명의 환자를 두 그룹으로 나누고 8주 동안 Crocin (30 mg/일) 혹은 위약을 각각 투여한 후 벡 우울검사지수와 혈액에서 산화제와 항산화제의 비율을 조사하였다. 그 결과 Crocin 투여 그룹이 벡 우울검사 지수에서 우울 정도가 상당히 개선되었으나, 우울검사지수가 혈액의 산화제와 항산화제 비율과는 무관하다는 것을 보고하였다. Khalatbari-Mohseni 등[15]은 마약 중독 치료의 한 방법인 Methadone maintenance treatment를 받는 환자가 나타내는 우울과 불안을 Crocin이 경감시키는지를 관찰하였다. 50명의 환자를 두 그룹으로 나누고 8주 동안 Crocin (30 mg/일) 혹은 위약을 각각 투여했을 때 Crocin 투여 그룹에서 벡 우울검사지수와 벡 불안지수(Beck Anxiety Inventory)가 유의미하게 감소되었다. 최근 Tao 등[41]은 Crocin이 Wnt/β-catenin 신호전달을 통해 해마의 신경발생을 촉진함으로써 항우울제의 효과를 보인다고 보고하였으며, Wang 등[43]은 mTOR 신호전달을 통해, Zhang 등[48]은 NAMPT-NAD+-SIRT1 신호전달을 통해 Crocin이 우울증상을 개선시킨다고 보고하였다. 또한 Luo 등[22]은 혈청의 메타볼루믹스를 이용하여 Crocin의 항우울 작용 기전을 밝히고자 시도하고 있다. 이상의 연구결과들을 보면 Crocin이 우울증을 개선하는 효과가 분명히 있는 것으로 사료되며, Crocin의 작용 기전에 대한 더욱 다양한 연구가 진행되어야 할 필요가 있음을 알 수 있다.

결론

현재까지 수많은 생체 내와 생체 외 연구들에 의해 Crocin이 염증 반응을 조절한다는 것이 밝혀지고 있다. Crocin의 정확한 작용 기전이 다 밝혀진 것은 아니지만 Crocin이 염증성 장질환, 위염, 천식, 동맥경화, 류머티스 관절염, 다발성 경화증, 당뇨, 알츠하이머병, 파킨슨병, 우울증 등의 염증 관련 질환을 치료하거나 예방하는데 뛰어난 효과를 가진다는 것이 제시되고 있다. 앞으로 Crocin의 정확한 작용 기전과 다른 염증 관련 질환에서의 효과에 대한 연구가 필요하며, 염증 관련 질환의 치료제로 개발하기 위한 장기적인 연구가 필요하다.

감사의 글

이 과제는 부산대학교 기본연구지원사업(2년)에 의하여 연구되었음.

The Conflict of Interest Statement

The authors declare that they have no conflicts of interest with the contents of this article.