Journal of Life Science (생명과학회지)

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Impact of Microbiota on Gastrointestinal Cancer and Anticancer Therapy

미생물 균총이 위장관암과 항암제에 미치는 영향

  • Kim, Sa-Rang (School of Life Science, Handong Global University) ;
  • Lee, Jung Min (School of Life Science, Handong Global University)
  • 김사랑 (한동대학교 생명과학부) ;
  • 이정민 (한동대학교 생명과학부)
  • Received : 2022.03.28
  • Accepted : 2022.05.04
  • Published : 2022.05.30
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Abstract

Human microbiota is a community of microorganisms, including bacteria, fungi, and viruses, that inhabit various locations of the body, such as the gut, oral, and skin. Along with the development of metabolomic analysis and next-generation sequencing techniques for 16S ribosomal RNA, it has become possible to analyze the population for subtypes of microbiota, and with these techniques, it has been demonstrated that bacterial microbiota are involved in the metabolic and immunological processes of the hosts. While specific bacteria of microbiota, called commensal bacteria, positively affect hosts by producing essential nutrients and protecting hosts against other pathogenic microorganisms, dysbiosis, an abnormal microbiota composition, disrupts homeostasis and thereby has a detrimental effect on the development and progression of various types of diseases. Recently, several studies have reported that oral and gut bacteria of microbiota are involved in the carcinogenesis of gastrointestinal tumors and the therapeutic effects of anticancer therapy, such as radiation, chemotherapy, targeted therapy, and immunotherapy. Studying the complex relationships (bacterial microbiota-cancer-immunity) and microbiota-related carcinogenic mechanisms can provide important clues for understanding cancer and developing new cancer treatments. This review provides a summary of current studies focused on how bacterial microbiota affect gastrointestinal cancer and anticancer therapy and discusses compelling possibilities for using microbiota as a combinatorial therapy to improve the therapeutic effects of existing anticancer treatments.

인간 미생물 균총은 장, 구강, 피부와 같이 체내외 다양한 부위에 존재하는 박테리아, 균류, 바이러스 등을 포함하는 미생물 집단이다. 16s ribosomal RNA에 대한 대사체 분석 및 차세대 염기서열 분석기술의 개발과 함께, 살아있는 유기체 내에 존재하는 미생물 균총에 대한 많은 연구가 진행되었다. 이에 따라, 미생물 균총이 숙주의 대사 및 면역과정과 복잡하게 연관되어 있음이 확인되었다. 공생균(commensal microbiota)이라 불리는 미생물 균총의 특정 박테리아가 필수 영양소를 생성하거나 다른 병원성 미생물로부터 숙주를 보호하여 긍정적으로 영향을 미치고 있는 반면, 비정상적인 미생물 균총의 조성을 의미하는 미생물 균총의 불균형(dysbiosis)에 의해 체내 항상성 유지를 방해하여 다양한 종류의 질병을 발생시키기도 한다. 최근, 미생물 균총 중에서도 구강과 장내 존재하는 박테리아가 위장관암의 발암과정과 항암제의 치료효과에 상당한 영향을 미치고 있음이 여러 논문을 통해 보고되고 있다. 미생물 균총-암-면역계 사이의 복잡한 연관성과 미생물 균총 기반 발암 메커니즘에 대한 규명은 암에 대한 이해와 새로운 항암제 개발에 중요한 단서를 제공할 것으로 기대된다. 본 리뷰는 미생물 균총의 박테리아가 위장관암과 항암제에 어떤 영향을 미치고 있는지에 대해 초점을 맞추고 있는 논문들을 요약하고 있으며, 나아가 기존 항암제의 치료효과를 개선하기 위해 복합제로써 미생물 균총의 잠재력과 도전과제에 대해 논의한다.

Keywords

서론

특정 미생물의 동정에 있어 배지를 사용하지 않고 염기서열을 분석할 수 있는 분자생물학적 기법의 발전과 함께 체내 미생물 균총에 대한 연구가 활발하게 이루어졌다. 다양한 종류의 미생물 균총에 대한 대용량 염기서열 분석법인 파이로시퀀싱(pyrosequencing)의 개발은 미생물 균총 연구에 있어서 혁신적인 수단을 제공하였다[110]. 이를 통해, 인체 내에 존재하는 미생물들의 집합체인 미생물 균총의 세포구성성분과 이로부터 분비되는 대사 산물이 숙주 내 수많은 생리학적 과정에 관여하고 있음이 밝혀졌다. 체내 세포의 90%가 박테리아와 다른 유기체라는 것을 고려하였을 때, 숙주세포 외에 미생물 균총이 숙주에 상당한 영향을 미칠 수 있음을 어렵지 않게 예측할 수 있다. 많은 연구결과들이 미생물 균총이 체내에 긍정적/부정적 영향을 미치는 경로와 신경질환/자가면역질환/대사질환에 이르기까지 수많은 질병의 병리학적 원인과 관련된 미생물 불균형(dysbiosis)의 연관성에 대해 중점적으로 보고하고 있다. 미생물 균총의 구성과 불균형은 유전적 다형성과 같은 내부요인과 항생제, 식이 습관 등의 외부요인에 의해 영향을 받으며, 이로 인해 숙주 간 질병의 발생과 치료제에 대한 내성 정도에 차이가 발생한다[34, 46, 85]. 따라서, 특정 질병에 대한 미생물 균총의 연관성과 병리학적 메커니즘의 규명은 질병의 예방과 치료제 개발에 있어서 중요한 정보를 제공할 것으로 기대된다[73, 90].

최근, 미생물 균총의 특정 박테리아가 분비하는 대사물질과 구성성분이 중추신경계/내분비계/면역계를 조절하고, 체내 대사과정에 관여함으로써 암세포와 상호작용하여 항암제의 치료효과 뿐만 아니라 암의 발생과 성장에 유의미한 영향을 미치고 있음이 제시되었다[10, 52, 90]. 먼저, 미생물 균총이 각종 항암제의 치료효과와 부작용과 연관성이 있음을 나타내는 연구결과들이 학회에 보고되었다. 암환자에게 항생제를 투여하였을 때 백금 기반 화학요법(e.g., cisplatin)에 대한 암의 반응과 치료 후 재발에 부정적으로 영향을 미치고 있으며[93, 196], 면역항암제 (e.g., 면역관문억제제)에 대한 체내 반응을 조절하는데 있어서 장내 미생물 균총이 상당한 영향을 미치고 있음이 나타났다[42, 87, 207]. Bifidobacteria와 같은 장내 박테리아가 종양의 생존과 성장에 필수적인 역할을 하는 종양 미세환경(tumor microenvironment, TME)에서 수지상 세포와 세포독성 T세포를 활성화시켜 면역 항암제인 PD-L1 억제제의 치료효과 향상에 관여하고 있다[166, 188]. 미생물 균총이 항암제의 치료효과와 부작용 뿐만 아니라, 암의 발생과 성장에도 유의미한 영향을 미치고 있음이 제시되었다. 항생제를 사용하는 빈도가 증가할수록 유방암 발생의 위험성이 증가하고[204], 구강 미생물 균총(oral mi- crobiota)을 구성하는 Fusobacterium nucleatum (F. nuclea- tum)이 대장암의 발생과 성장을 촉진시킴이 보고되었다 [104, 169, 224].

암의 발생부터 치료 후 예후(prognosis)에 이르기까지 나타나는 긍정적/부정적 연관성과 이와 관련된 기전에 대한 규명을 통해 인간 미생물 균총이 기존 항암제의 내성 문제와 부작용을 극복할 수 있는 새로운 방식의 항암제로 개발 가능성이 제안되어 왔다. 하지만, 아직 미생물 균총과 체내 다양한 종류의 세포와의 관련성과 복잡한 상호작용 과정에 대해 많은 부분이 규명되지 않았고, 치료 효과와 부작용 측면에서 암치료를 위한 미생물 균총 기반 접근방식에 불확실성이 존재하기 때문에 추가적인 연구가 필요한 상황이다. 특히, 장내 미생물의 대사과정을 통해 분비된 대사물질이 혈류를 타고 전신 순환을 하며 위장 관외 다양한 기관의 생리학적 과정에 영향을 미치므로[219], 장내 미생물 불균형(gut dysbiosis)과 위장관암을 제외한 다른 종류의 암(e.g., 폐암, 자궁암)과의 연관성에 대한 추가적인 비임상/임상 연구와 역학 조사가 이루어져야 한다. 또한, 특정 암과 관련된 균주에 대한 분류와 이에 대한 조절이 체내에 어떤 과정을 통해 영향을 미치는지에 대한 연구에 있어서 균과 암과의 직접적인 연관성과 함께 면역계/중추신경계/내분비계와의 간접적인 연관성에 대해서도 고려해야 할 필요가 있다[13, 219]. 본 논문에서는 미생물 균총이 면역계를 통해 위장관암의 발생/성장/전이와 치료/부작용에 미치는 영향과 관련된 메커니즘에 대해 중점적으로 논의하고(Fig. 1), 나아가 새로운 방식의 항암제개발에 있어서 미생물 균총의 잠재가능성과 도전과제에 대해 시사하고자 한다.

Fig. 1. The intricate relationship between bacterial microbiota, immune system, gastrointestinal cancer, and anticancer therapy

본 론

위장관암의 발생, 성장, 전이에 미치는 영향

항생제와 화학요법에 대한 반복적인 노출과 식이습관의 변화는 숙주 내 거주하는 미생물 균총의 구성 비율과 종류에 상당한 변화를 초래한다. 이와 같이, 유익균의 손실과 함께 미생물 균총의 다양성이 감소된 상태를 미생물 불균형(generalized dysbiosis)이라 정의한다. 미생물 불균형은 결과적으로 점막 보호기능과 면역학적 균형을 손상시켜 염증을 유발한다[112]. 특히, 장내 미생물 균총(e.g., bacteroides)으로부터 생성된 대사산물(e.g., butyrate, propi- onate)이 체순환을 거치며 염증신호 경로를 촉발시켜 체내의 면역기능 뿐만 아니라, 다양한 생리과정을 조절하여 위장관(gastrointestinal-tract cancer) 암의 발생과 성장에 상당한 영향을 미치고 있음이 대규모 환자-대조군 연구를 통해 입증되었다[19]. 숙주마다 미생물 균총의 구성성분과 이에 대한 체내 면역반응과 장점막 투과도에 차이가 존재하는데, 여기에 숙주가 가지고 있는 식이습관과 유전적 배경의 다형성(genetic polymorphism)이 상당한 역할을 하고 있다[82]. 따라서, 미생물 불균형과 암의 상관관계에 대해 논할 때, 유전자 다형성에 의한 면역반응의 정도와 장내 기능에 있어서 숙주마다의 차이를 고려하는 것이 중요하다.

인체 미생물 균총 중에서 장내 미생물 균총은 가장 넓은 범위의 다양한 종(500-1, 000)으로 구성되어 있으며 [246], 약 700 종의 미생물이 존재하고 있는 것으로 알려진 구강 미생물 균총은 구강 내 질환 뿐만 아니라 구강 외 질병에도 직간접적으로 영향을 미치고 있다[124]. 특히, 장내 미생물 균총으로부터 생성된 짧은 사슬 지방산 (short-chain fatty acids, SCFAs)이 G 단백질 연결 수용체(G protein-coupled receptor)의 신호전달과정과 히스톤 번역 후 변형(histone post-transcriptional modification)과정에 직접적으로 관여하고 있으며[103, 106, 107], 다양한 종류의 T세포 분화와 활성화를 촉진시킴으로써 면역반응 조절에 관여하고 있다[58, 127, 128]. 또한, 대장암에 걸린 쥐에게 항생제를 처리하였을 때 종양에 의해 유도된 케모카인 (chemokine)의 발현랑이 상당하게 낮아졌다[40]. 따라서, 위장관암과 밀접한 관계를 가지고 있는 것으로 알려진 위장관 내 미생물 균총과 면역세포 사이의 상호과정에 초점을 맞춰 설명하고자 한다.

위암(gastric cancer)

암의 종류에 따라 특이적이고, 대부분 세포 내에서 작용하는 미생물 균총을 종양 미생물 균총(tumor microbiota) 이라 한다[73, 122]. 가장 잘 알려진 종양 미생물 균은 World Health Organization (WHO)에 의해 1급 발암물질로 분류된 Helicobacter pylori (H. pylori)로[96, 179], 위암 발생의 90%가 해당 균에 의해 발생한다고 알려져 있다 (Table 1) [43, 223]. 비록, 약 1%의 위암 환자에게서 H. pylori 감염이 음성으로 나타나고[221], 위암의 발생과 성장 과정은 환경적 요인과 숙주의 유전적 요인 모두에 의해 영향을 받는다는 점을 고려해도[56, 57, 171], H. pylori가 위암의 발병에 있어서 중요한 요인임은 오랜 기간 동안이 어진 많은 연구들을 통해 뒷받침된다(Table 1) [33, 66, 201, 238]. H. pylori는 전체 위암 환자의 약 75%를 차지하는 intestinal type과 diffuse type 위암과 강력한 상관관계를 가지고 있으며[155, 158], 특히 위말트 림프종(mucosa- associated lymphoid tissue lymphoma)의 발생과 성장에 직접적으로 영향을 미치고 있다[16, 38, 66, 147, 156, 157, 209]. H. pylori는 Lipopolysaccharide (LPS)와 같은 세포 구성성분과 Cytotoxin-associated antigen A (CagA), Vacuolating cytotoxin A (VacA), High temperature requirement A (HtrA) 와 같은 독성물질을 분비하여 위암의 발생과 성장에 직간접적으로 영향을 미치고 있다[6]. CagA는 위암 발생에 직접적인 원인이 되는 종양단백질(oncoprotein)로 알려져 있다[1, 89, 195].

Table 1. Correlation between tumor microbiota and cancer

*butyrate-producing bacteria.

H. pylori CagA-양성 균주에 의한 만성감염이 위암의 발생에 가장 큰 영향을 미치고 있으며[134, 194], 위 상피세포를 이용한 in vitro 실험에서 CagA가 직접적으로 위 상피세포의 악성변형을 촉발하여 암의 표현형 특징(e.g., 과도한 증식, 세포 죽음에 대한 내성) 들이나타남을 확인하였다[195]. CagA는 Wnt/β-catenin signal- ing을 활성화시켜 위 상피세포의 발암 과정에 관여하고 있다. Wnt/β-catenin signaling의 과도한 활성화는 위암 뿐만 아니라[35, 94, 150], 다양한 종류의 암세포에서 나타나는 특징 중에 하나로 알려져 있으며, 이에 대한 다양한 억제제가 암 치료를 위해 개발되어 왔다[98, 239]. 쥐 모델 연구에서 종양을 유발하는 H. pylori균주로부터 생성되는 CagA가 위 상피세포로 전달됨에 따라 β-catenin이 비정상적으로 활성화되며[67], epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) 같은 다양한 발암과정과 관련된 유전자의 발현을촉발시키고 있다[162, 189]. 또한, CagA에 의한 Reactive oxygen species (ROS)의 축적이 DNA 이중사슬 손상 (double-strand break)을 유발하여 위암의 발생에 기여한다 [78, 88, 89, 102]. 한 논문은 또 다른 독성물질인 VacA를통해 CagA가 위 상피세포에 축적되고 있음을 보고하고 있다[1]. VacA는 자가포식(autophagy) 과정을 손상시켜 리소좀(lysosome)이 유해균과 손상된 세포 소기관을 분해하는 기능을 방해하거나, 미토콘드리아 막의 투과성을 증가시킴으로써 세포자살(apoptosis)을 유도하여 위 상피세포를 손상시킨다[1, 133]. 또한, T세포와 B세포의 활성화와 증식을 억제하고[4, 199], 비만세포(mast cell)로부터 전염증성 사이토카인(e.g., TNF-α and IL-6)의 생성을 촉진시켜만성염증을 유발한다[176, 192]. 흥미롭게도, H. pylori가 위암의 전이과정에도 관여하고 있음이 제시되었다. H. pylori-양성 환자의 종양과 복막 표본에서 과도한 면역 반응을 억제하는데 중요한 Foxp3+Regulatory T cells (Tregs) 의 발현이 증가되고, 이는 위암환자의 종양 전이 과정과 연관이 있는 것으로 보고되었다[116, 121, 125, 126, 234].

H. pylori로부터 생성된 다양한 독성 물질에 의해 촉발된 염증반응은 위산을 생성하는 벽세포(parietal cell)를 감소 시켜 위 pH의 상승을 유발한다. 이는 H. pylori 균주의 다양성을 감소시키고, 위에서 구강과 장내 미생물 균총 의성장을 용이하게 한다[23, 29, 65, 159, 181, 230]. 비록 몇몇 연구들이 위암환자에서 미생물 균총의 다양성이 증가되었다는 일관되지 않은 결과를 보고하고 있지만[59], 대부분의 연구에서 미생물 균총의 다양성이 감소되었으며 이 과정에 H. pylori에 의한 pH의 증가가 관여하고 있음을 제시하고 있다. H. pylori가 우세한 위암 환자의 미생물 균총의 구성이 만성위염, 장상피화생(intestinal metaplasia) 환자와 상당한 차이가 있으며, 이는 H. pylori 균에 의한 미생물 균총 구성의 변화가 위암의 발생과정에 아직 알려지지 않은 중요한 역할을 할 수 있음을 시사한다. 관련 논문에서는 H. pylori가 위암 초기에 중요한 역할을 하고, 장내 미생물 균총(e.g., Clostridium spp., Lactobacillus spp.) [29, 59, 238]과 구강 미생물 균총(e.g., Streptococcus spp.) [59, 238]이 위암 후기에 중요한 역할을 할 수 있음을 제시하고 있다(Table 1). Clostridium spp., Lactobacillus spp. 와같은 장내 박테리아는 nitrogen-containing organic compounds (NOCs)의 생성을 촉진시킴으로써 위암의 발생에 기여하고 있다(Table 1) [9, 36, 59, 113, 210, 236, 244]. 흥미롭게도, 대장암과 강한 상관관계를 가지고 있는 것으로 알려진 F. nucleatum이 Lauren’s diffuse type 위암환자의 악화된 예후와 관련이 있는 것으로 나타난다(Table 1) [18].

비록 위 미생물 균총의 변화 패턴에 있어서 일치되지 않는 부분이 존재하며 위암의 발암과정에서 H. pylori 외 균들의 발암 메커니즘에 대한 추가 연구가 필요하지만, 위암환자에서 미생물 균총의 다양성이 뚜렷하게 감소하고 있는 것으로 나타나는 것은[3, 9, 79], H. pylori 감염에 의한 pH 증가가 위 미생물 균총의 불균형을 초래하여 위에서 구강과 장내 미생물 균총의 과도한 증식을 촉발하고, 이를 통해 암의 발생, 성장, 전이 뿐만 아니라 치료 후 예후에도 영향을 미칠 수 있음을 시사한다. 흥미롭게도, 위암의 주요 원인인 H. pylori 감염이 유년기부터 성인기에 이르기까지 알레르기성 비염(allergic rhinitis)과 같은 질병에 대해 숙주를 보호하는 유익한 작용도 하고 있음이 보고되고 있다[15, 17, 140]. 이는 미생물 균총의 균형이 숙주 건강 유지에 있어 매우 중요하며, H. pylori의 과도한 증식에 의한 미생물 균총의 불균형이 위암의 발생에 주요한 요인이 될 수 있음을 시사한다[29, 59, 120, 142].

대장암(colorectal cancer)

위장관 경로에는 수많은 미생물이 군집을 이루고 있고, 이들이 위장관 경로의 암 발생에 직간접적인 영향을 미칠 뿐만 아니라, 미생물 균총으로부터 생성되는 대사물질이 혈액을 타고 다양한 기관에 전달되어 많은 질병의 발생을 유발한다. 그 중에서도 대장암은 장내 미생물 균총과 깊은 상관관계를 가지고 있는 것으로 알려져 있다. 대장암은 세계에서 세 번째로 빈번하게 발생하는 암으로, 50대 미만의 사람에서 발생위험이 높다[72]. 대장암은 유전성 질환으로 알려져 있지만, 이 외에도 식단, 생활습관, 미생물 균총의 구성성분이 대장암 발생에 중요한 영향을 미치고 있다[97, 145]. 항생제를 처리하여 생쥐 내 미생물 균총의 불균형이 발생하였을 때, Luminal과 혈청에서 SCFAs 농도가 감소되고, 대장암 발생과 연관된 histone de acetylase 2 (HDAC2)의 발현이 증가됨이 보고되었다[8, 63, 243]. SCFAs는 박테리아가 저항성 전분(resistant starch) 과식이섬유를 발효시키면서 생성된 주요 대사산물로 신경/ 면역/내분비 조절에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다[186]. 게다가, 건강한 사람의 대변과 비교하였을 때 대장암 환자에서 미생물 균총의 다양성이 낮았으며[28, 172], 대장암 초기 환자와 대장암 후기 환자의 미생물 균총 구성성분에 차이가 났다[206, 211]. 이는 장내 미생물 균총이 대장암의 성장과정에 관여하고 있으며, 나아가 전염증성 기회감염균(proinflammatory opportunistic pathogen) 의 증가와 butyrate를 생성하는 균(e.g., Faecalibacterium spp., Blautia spp., Roseburia spp.)의 감소로 인해 발생된장내 항상성의 불균형과 만성염증이 암의 발생에 주요한 영향을 미치고 있음을 가리킨다[64, 71, 184, 211]. 대장암에 대한 butyrate의 영향에 있어 일치되지 않는 부분이 존재하지만, 장내 미생물 균총의 불균형과 장내 투과성 증가에 의해 초래된 염증이 대장암의 발생과 성장을 촉발시킬 수 있음이 보고되었다[53, 81]. 장내 미생물 균총으로부터 생성된 butyrate가 장내 상피세포와 미생물 균총의 안정성에 중요하다고 알려져 있지만[218], 몇몇 논문에서는 세포 노화를 촉진시킴으로써 대장암의 발생에 관여하고 있음을 보고하고 있다[149].

미생물 균총의 불균형에 의해 증가된 특정 박테리아 종이 염증반응을 촉발시킴으로써 발암과정에 관여하고 있다. 대장암 환자에서, F. nucleatum [21, 22, 32, 72, 182, 211], Bacteroides fragilis (B. fragilis) [32, 47, 72, 182, 211], Escherichia coli [7, 32, 72, 182, 211], Shigella spp. [72, 182, 211], Enterococcus faecalis [32, 72, 182, 211], Porphyromonas gingivalis (P. gingivalis) [3]가 증가되고, Faecalibacterium spp., Blautia spp., Bifidobacterium spp., Roseburia spp. 가 유의미하게 감소됨이 여러 연구를 통해 보고되었다 (Table 1) [211]. 특히, F. nucleatum이 숙주세포에 결합하는데 필요한 독성물질인 F. nucleatum adhesin (Fad)이 상피세포, 면역세포와 상호작용함으로써 상피세포 증식과 면역과정 등 발암과정과 관련된 다양한 생리작용을 조절한다. Fad의 구성성분인 FadA와 상피세포의 E-cadherin이 상호작용함에 따라 Wnt/β-catenin signaling과 NF-κB signaling 과정이 활성화되고[20, 105, 170], 이는 상피세포의 증식과전염증성 사이토카인(e.g., IL-8, IL-1β, IL-6)의 발현을 향상시킨다(Fig. 2a) [170, 182]. 이와 동일하게, F. nucleatum 의 세포구성성분인 LPS가 IL-1β, IL-6와 같은 사이토카인의 발현과 세포증식을 유도한다(Fig. 2b) [20]. 또 다른 Fad 로 알려진 F. nucleatum의 fibroblast activation protein 2 (Fap2)는 T 세포와 자연살해 세포(natural killer cell)의 ty- rosine-based inhibitory motif domain (TIGIT) 수용체에 결합하여 항종양성 면역 반응의 활성화를 억제한다[20, 84]. 이에 더하여, Fap2가 대장암 세포를 포함하여 다양한 종류의 암세포 표면에 있는 galactose N-acetyl-D-galactos- amine (Gal-GalNAc)와의 결합을 용이하게 하여 암세포의 성장을 촉진시키며, 화학요법 등 다양한 항암제의 치료 효과에 부정적인 영향을 미치고 있다(Fig. 2c) [20]. 이러한 F. nucleatum의 발암과정과 관련된 메커니즘은 앞서 설명한 위암의 발생과정 뿐만 아니라, 다른 종류의 암 발생에도 비슷하게 작용한다[223]. 구강 미생물 균총의 구성성분으로 알려진 F. nucleatum이 대장 종양 조직으로 이동하는 구체적인 기전은 아직 불분명 하지만, 소화계가 아닌 순환계를 통해 대장의 종양 부위에 도달하는 것으로 예측되고 있다[2, 170]. F. nucleatum이 치주질환(periodontal dis- ease)에서 일시적으로 발생하는 세균혈증(bacteremia) 동안에 혈류로 유입되며, 특히 세균 표면의 Fap2를 통해 대장 종양 조직에서 높게 발현된 Gal-GalNAc에 결합하고 있음이 제시되고 있다[77, 154]. 대장암 환자에서 Fusobacterium spp. 다양성의 증가는 대장암 뿐만 아니라, 항암제의 치료효과와 예후에도 부정적인 영향을 미치는 것으로 알려져 있다[2]. 비임상 모델 실험에서 F. nucleaum이 대장암 세포에 발현된 Toll-like receptor 4 (TLR4)를 통해 자가포식 과정을 활성화시킴으로써 화학항암제로 알려진 ox- aliplatin에 의해 유도되는 세포자살을 방해하고, 이를 통해 대장암 세포가 oxaliplatin에 대해 내성을 가지게 됨을 보고하였다[20]. 또 다른 발암기전으로, 대장암과 관련된 종양 미생물 균총의 또 다른 구성성분인 enterotoxigenic B. fragilis (ETBF)가 암 발생의 위험성을 증가시킨다고 알려진 biofilm을 형성하고, signal transducers and activators of transcription 3 (STAT3)를 활성화 시켜 IL-17과 같은 전염증성 사이토카인을 분비함으로써 염증반응을 촉발시킬 수 있다[31]. ETBF로부터 생성된 B. fragilis toxin (BFT) 이 다양한 신호전달과정의 변화 및 ROS의 생성을 유발하며[183, 217], 이와 비슷하게 E. coli가 유전독성물질인 col- ibactin의 생성을 유도하여 대장 상피세포의 DNA를 손상시킨다[7, 39, 197]. 따라서, 장내 미생물 균총의 구성성분, 대사산물, 유전독성물질이 숙주 면역세포, 장 상피세포와 같은 다양한 종류의 세포와 상호작용함으로써 대장암의 발생에 관여하고 있다.

Fig. 2. The carcinogenic mechanism of F. nucleatum in colorectal cancer. a) The binding between FadA of F. nucleatum and E-cadherin. b) The binding between LPS of F. nucleatum and TLR4. c) The binding between Fap2 of F. nucleatum and Gal-GalNAc.

간암(liver cancer)

앞서 언급한 H. pylori와 같이 발암과정에 직접적으로 관여할 수도 있지만, 대부분의 경우 국소적인 만성 염증을 유발함으로써 암의 발생에 간접적으로 영향을 미치고 있다. 간세포암종(hepatocellular carcinoma, HCC)은 가장 흔한 간암 유형으로 전세계 암과 관련된 사망의 세번째 원인으로 알려져 있다[231]. 다른 악성종양과는 달리 간암의발병율과 사망률은 계속 증가하고 있으며 예후 또한 좋지 않은데, 이는 종양 내 이질성(intra-tumor heterogeneity) 이높은 매우 복잡한 질병으로 늦게 진단되는 것이 주요한 원인으로 제시된다[185]. HCC는 주로 간 손상, 염증 및 재생 과정이 수십년에 걸쳐 발생하는 만성 간질환(chronic liver disease, CLD) 환자들에게서 발병하며, 간질환이 없는 경우에는 거의 자연적으로 발생하지 않는 것으로 알려져 있다. CLD 중에서도 간경화(cirrhosis)와 간섬유화(liver fibrosis)에 의해 HCC의 80~90%가 발생하고 있으며, 특히 간 경화는 HCC 발생에 있어 주요한 위험요인으로 여겨진다[55].

CLD에서 HCC로 진행되는 정확한 메커니즘은 아직 규명되지 않았지만, 장내 미생물 균총의 불균형이 주요한 영향을 미치고 있는 것으로 보인다. 간문맥을 통해서 위장관 경로로 간의 대사작용에 필요한 필수 영양소를 공급받고, 간으로부터 합성된 담즙산과 대사산물이 장으로 분비된다[83]. 담즙산은 항균작용을 통해 장내 미생물 균총의 구성 조절에 관여하며, 장내 세균으로부터 대사된 담즙산은 간에서 다시 재활용된다[208]. 특히, 장내 미생물 균총으로부터 생산된 대사산물(e.g., vitamin, trimethyl- amine, SCFAs)은 숙주의 면역반응, 장벽의 기능, 간의 기능에 영향을 미친다[14]. 따라서, 간과 장내 미생물 균총은 기능 해부학적으로 긴밀하게 연결되어 있으며, 나아가 장내 미생물 균총의 불균형과 장벽 완전성(intestinal barrier integrity)의 손상이 간에서 염증반응과 발암과정을 촉발시키는데 기여한다. CLD의 발생 초기와 후기단계에서 장내 투과성과 미생물 균총의 구성이 변하고 있으며[231], CLD, HCC 동물과 환자에서 높은 혈중 LPS 농도를 보인다[114, 146, 232, 235]. 한 논문은 LPS와 같은 microbe-as- sociated molecular pattern (MAMP)이 다양한 종류의 간세포에 발현되어 있는 toll-like receptor 4 (TLR4)에 결합하여 염증, 간경화, 증식을 촉발시키고, 세포자살을 억제함으로써 HCC의 발생과 성장에 기여하고 있음을 제시하였다 [231]. 비록 대부분의 연구에서 질병의 단계에 따른 미생물 균총의 차이를 설명하고 있으며 이는 간암과 미생물 균총 사이에 연관성이 있음을 뒷받침하고 있지만, 인과관계와 간 질병의 주요한 요인으로써 미생물 균총의 역할을 입증하는 연구는 여전히 부족한 상황이다.

HCC환자에서 장내 미생물 균총의 다양성이 낮으며, Enterococcus spp., Ruminococcus spp., Bacteroides spp., Phascolarctobacterium spp., Oscillospira spp.의 수가 상당히 낮음이 보고되고 있다(Table 1) [163]. 흥미롭게도 비 바이러스성 간염과 바이러스성 간염에서 진행 중인 HCC환자의 장내 미생물 균총 구성에 차이가 있었다[118]. Salmonella typhi [49]와 Helicobacter spp. [45, 92]의 감염으로 인한 만성염증이 간암과 쓸개암 외에도, 쓸개즙(bile)의 생성과 분비 과정에 관여하는 장기에 대한 질병(e.g., 담석증)의 발생에 중요한 역할을 하고 있으며(Table 1), 이에 따라 해당 균주를 이용한 백신과 치료제를 개발하고자 하는 다양한 노력이 이루어져 왔다[41, 193]. 구강 미생물 균총의 구성성분에도 차이가 있음이 보고되고 있다. 건강한 사람과 비교하였을 때 간암환자의 경우 Clostridium spp., Oribacterium spp., Ciliate spp., Actinomycetes spp., Campylobacter spp.가 증가한 반면, Haemophilus spp., Streptococcus spp., Pseudomonas spp.는 감소하였다(Table 1) [123]. Clostridium spp., Oribacterium spp.의 경우 간암의 진단표지로 제시되고 있다.

췌장암(pancreatic cancer)

췌장암 발생의 90% 이상을 차지하는 pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC)는 가장 흔한 췌장암 유형으로 발생율은 꾸준히 증가하고 있지만 생존율이 8% 미만이며 예후가 좋지 않은 매우 치명적인 질병이다. 췌장암 치료는 대부분 늦은 진단과 공격적인 암세포의 성장으로 인해 실패하는 것으로 알려져 있다. 췌장암은 암 중에서도 가장 공격적인 유형으로 초기에 전이를 발생시킨다[151]. 따라서, 췌장암 환자의 생존율을 높이는데 있어 조기 진단이 매우 중요하다. 일반적인 위험 요인으로 알려진 유전적 요인, 흡연, 비만과 함께 미생물 균총이 췌장암의 발암 과정에 미치는 영향과 그 기전에 대한 규명 연구가 이루어진다면 보다 효과적인 진단 표지 뿐만 아니라 치료제를 개발하는데 있어 유용한 정보를 제공할 것으로 기대된다.

앞서 설명한 바와 같이 구강균은 구강 외 종양에서도 발견될 수 있으며, 특히 F. nucleatum [143], P. gingivalis [61, 91, 138]가 위암, 대장암 뿐만 아니라, 췌장암의 발생에도 중요한 영향을 미치고 있다(Table 1). 종양 억제 유전자 p53 [12, 127]과 종양유전자(oncogene) K-ras [60, 153, 187, 215]의 높은 돌연변이율은 PDAC 환자의 좋지 않은 예후와 관련 있다. 이러한 p53과 K-ras 돌연변이에 P. gin- givalis로부터 분비되는 peptidyl-arginine deiminase (PAD) 가 관여하여 췌장암의 발암 과정을 촉발시키고 있다[152]. 또한, 췌장암 환자에서 Aggregatibacter actinomycetemcomitans [61], Neisseria elongata [62], Streptococcus mitis [62] 가 췌장암과 양의 상관관계를 가지고 있는 것으로 나타난다(Table 1). 한 연구는 Neisseria elongata, Streptococcus mi- tis를 조합하여 진단표지로 사용하였을 때 96.4% 민감도와 82.1% 특이성을 가지고 췌장암 환자를 진단할 수 있는 것으로 보고하였다[62]. 위암의 주된 원인균으로 알려진 H. pylori가 췌장암과도 관련이 있는 것으로 확인된다. 비록 몇몇 논문에서 H. pylori가 췌장암의 발생과 관련이 없는 것으로 보고하고 있지만[30, 44, 74, 229], 대부분의 논문에서 H. pylori 감염이 PDAC 발생위험을 높이고 있음을 제시하고 있다(Table 1) [11, 115, 167, 180, 200, 213, 220]. 대부분의 미생물은 알칼리성이 매우 높고, 수많은 단백질분해효소(protease)를 포함하고 있는 췌장즙에서 살 수 없기 때문에 췌장은 일반적으로 균이 없는 무균기관으로 여겨져 왔다[131]. 하지만, 정상 췌장조직과 비교하였을 때 PDAC 환자에서 1, 000배가 더 많은 박테리아가 증식하고 있음이 확인되었다[51, 164]. PDAC 조직에서 주로 감마프로테오박테리아강(Gammaproteobacteria)에 속하는 균들이 검출되었으며, 이는 화학요법제인 gemcitabine 내성과도 관련이 있는 것으로 보고되고 있다(Table 1) [76].

구강암(oral cancer)

구강 미생물 균총은 앞서 설명한 구강 외 암(e.g., 대장암, 간암, 췌장암) 뿐만 아니라, 구강암의 발생과도 강력한 상관관계를 가지고 있는 것으로 나타난다. 사람의 구강에는 약 700여 종의 미생물이 존재하고 있으며, 치주질환과 같은 구강 내 질병 뿐만 아니라 당뇨병과 같은 구강 외 질병에도 직간접적으로 영향을 미치고 있는 것으로 알려져 있다[124]. 또한, 구강 미생물 균총은 다양한 종류의 암의 발생에 관여하고 있다. 한 논문은 Capnocytophaga sp., Veillonella sp.와 같은 구강균이 폐암의 발생에 관여하고 있음을 보고하고 있다(Table 1) [139, 222].

구강암은 세계에서 6번째로 흔한 암으로, 개발도상국에서 높은 발병률을 보인다[141]. Oral squamous cell carcinoma (OSCC)는 구강암의 가장 흔한 유형(90%)으로 많은 논문에서 구강암과 동의어로 사용되기도 하며[37], 발생률과 재발률이 높고 예후가 좋지 않은 것으로 알려져 있다[119]. 구강암 발생의 주된 원인으로 알려진 담배, 술, 빈랑(betel nut chewing) 등의 식이 및 생활습관이 세계 흡연자의 80%가 살고 있는 개발도상국과 같은 일부 국가에서 나타나는 높은 OSCC 발병률을 설명할 수 있다. 하지만, 최근 세계 여러 지역에서 젊은 연령층(45세 이하)의 OSCC 발병율이 급격하게 증가하고 있는 추세는 유전적 배경 같은 내부적인 요인과 구강 미생물 균총(e.g., human papillomavirus, 구강균)과 같은 외부적인 요인 등이 추가적으로 구강암의 발생에 관여할 수 있음을 제시한다[5, 124, 130, 178, 214]. 특히, 구강암 발생에 있어서 구강 미생물 균총의 역할이 주목받고 있다. 한 논문은 구강암 환자 중 15%의 발암원인이 식이 및 생활습관, 종양바이러스 (oncovirus), 유전요인에 의해서 설명되지 않음을 제시하였고[160], 무엇보다 구강암의 주요한 병리학적 원인으로 알려진 식이 및 생활습관이 구강 미생물 균총의 구성을 바꾸는 것으로 알려져 있다[100]. 이는 구강암 발생에 있어서 구강 미생물 균총이 주요한 요인으로 작용할 수 있음을 시사한다.

여러 논문에서 P. gingivalis [69, 101, 144, 177], Capnocytophaga gingivalis [69, 132, 144], Streptococcus sp. [69, 132, 144, 165, 173, 175], Prevotella sp. [69, 132, 144], Peptostreptococcus sp. [111, 165, 173]가 구강암과 강한 양의 상관관계를 가지고 있는 것으로 보고하고 있다(Table 1). 추가적으로, 한 논문에서 Fusobacterium sp., Veillonella sp., Clostridium sp., Haemophilus sp., Actinomyces sp., Enterob- acteriaceae가 구강암과 연관이 있음을 제시하였다[144]. 특히, OSCC 환자의 침에서 Capnocytophaga gingivalis, Prevotella melaninogenica, Streptococcus mitis의 농도가 높게 검출되었고, 이 세 가지 균을 통해 구강암 사례의 80% 를 예측할 수 있어 구강암에 대한 진단 표지로 제안되었다[37]. Prvotella intermedia, P. gingivalis, F. nucleatum 등 만성 염증성 질환으로 알려진 치주질환과 관련된 박테리아가 구강암과 긴밀한 연관이 있다는 연구결과들은 구강위생 상태가 구강암의 발생에 영향을 미칠 수 있음을 시사한다[37]. 흥미롭게도, 구강 미생물 균총이 OSCC 뿐만 아니라 구강암의 다른 유형과도 연관성이 있는 것으로 제시되고 있는데 P. gingivalis와 gingival squamous cell carcinoma (GSCC) [101], Streptococcus sp., Peptostreptococcus sp.와 oral mucosal cancer [173] 사이에 연관성이 있는 것으로 보고되고 있다.

P. gingivalis는 식도암, 대장암, 췌장암 뿐만 아니라, 만성 치주질환과 구강암 발생에 관여하는 주요한 병원균으로 알려져 있으며[100], 특히 OSCC환자의 낮은 생존율과 연관이 있는 것으로 확인된다[216]. 종양 조직 내에서 P. gingivalis가 상피세포의 세포자살을 억제할 뿐만 아니라, 면역반응을 조절함으로써 암의 성장을 촉진하는 TME 형성에 관여하고 있다. 상피세포 내에서 P. gingivalis가 내인 적 세포자살(intrinsic pathway) 경로를 조절하는 Jak1/Akt/ Stat3 신호전달 과정을 활성화시키고[135, 227], 종양 억제인자인 p53의 발현을 감소시켜 세포자살을 억제하고, 세포증식을 촉진시킨다[111]. 구강 상피 조직 주변에서 증식하는 P. gingivalis는 nucleoside diphosphate kinase (NDK) 를분비함으로써 거의 모든 종류의 세포 표면에 발현되는퓨린성 수용체인 P2X7에 대한 ATP ligation을 방해하여세포자살을 억제한다[228]. 염증과 암 치료제의 타겟으로고려되어지고 있는 P2X7과 ATP와의 결합을 방해하면 세포자살이 억제되고, 세포성장, 신생혈관 생성, 전이(meta- stasis) 및 염증성 사이토카인의 분비가 촉진된다고 알려져 있다[50]. 또한, gingipains 효소를 생성하여 matrix met- alloproteinase-9 (MMP- 9)을 활성화시킴으로써 암세포의 이동 및 침투과정을 용이하게 한다[95]. P. gingivalis는 상피세포 뿐만 아니라, 면역세포의 작용을 조절하여 구강의 발암 과정 동안 병변에서의 면역반응을 억제하는 TME를형성하여서 암세포의 생존과 증식을 촉진시킨다[109, 111, 191]. P. gingivalis 관련 연구에서 CCL2, CXCL2, IL-6, IL-8 의 발현을 촉발시킴으로써 CD11b+ 골수성 세포와 골수 유래 면역억제세포(myeloid-derived suppressor cells, MDSCs) 의 경구 병변에 대한 침윤(infiltration)을 촉진시키고 있음을 보고하고 있다[111].

항암제의 치료효과와 부작용에 미치는 영향

미생물 균총이 TME에서 면역세포의 작용에 관여하고 있으며, 만성 염증을 유발하여 암세포의 발생과 성장에 상당한 영향을 미치고 있음을 앞서 언급한 바 있다. 최근 연구들은 장내 미생물 균총이 전신 면역 반응의 조절과 [26] 환자에 대한 방사선 요법과 면역항암요법의 치료 효과에 중요한 영향을 미치고 있음을 보여주고 있다[25, 68, 136, 168, 198]. 또한, 장내 미생물 균총 외에도 화학요법과 면역 항암요법에 대한 내성에 구강 미생물 균총이 관여하고 있는 것으로 나타난다[75, 76, 137, 202].

방사선 치료(radiotherapy, RT)

방사선 치료는 항암치료에 있어서 필수적이지만, 치료 효과는 환자마다 상당한 차이를 보이는 것으로 알려져 있다. 최근 연구는 장내 미생물 균총이 전신 면역 반응의 조절에 관여하고 있으며[26], 결과적으로 환자의 방사선치료 효과에 영향을 미치고 있음을 제시하였다. 항생제 vancomycin을 처리하였을 때, RT에 대한 항암 효과가 향상되었다[203]. 장내 미생물 균총은 RT의 치료효과 뿐만 아니라, RT에 의해 발생된 위장 점막염(mucositis)에도 영향을 미쳤다. 15개의 관련 리뷰논문을 분석한 결과에 따르면 Bifidobacterium longum, Lactobacillus acidophilus, Brevibacillus brevis, Bifidobacterium infantis, Saccharomyces boulardii가 RT와 화학요법으로 치료받는 환자의 점막염 발병과 증상개선에 긍정적인 효과를 가지고 있는 것으로 나타났다[161].

화학요법(chemotherapy)과 표적치료제(targeted therapy)

화학요법은 미생물 균총의 불균형을 유발하며 이는 화학요법의 치료효과와 부작용에 부정적으로 영향을 미친다[148]. 특히, 미생물 균총의 불균형에 의해 야기된 특정 균의 과도한 증식이 화학요법에 대해 내성을 유도하는 것으로 나타난다. 다양한 종류의 암의 성장과 전이 과정에 관여하고 있는 것으로 알려진 F. nucleatum이 자가포식 과정을 활성화시킴으로써 화학요법에 의해 유도되는 암세포의 사멸을 억제하고, 이를 통해 대장암에서 화학요법에 대한 내성을 유도하는 것으로 확인되었다[233, 237]. 또한, 췌장암 세포 내에서 Gammaproteobacteria가 생성하는 cytidine deaminase에 의해서 gemcitabine이 비활성화 되는 것으로 나타났다[76].

흥미롭게도 장내 미생물 균총으로부터 생성된 SCFAs 와 같은 대사산물이 화학요법에 대한 치료효과의 향상에 기여할 수 있는 것으로 보고되었다. HDAC2가 높게 발현됨에 따라 비소세포폐암(non-small cell lung cancer, NSCLC) 에서 cisplatin [27], 흑색종에서 알킬화제(e.g., temozolo- mide, dacarbazine, fotemustine) [108], 대장암에서 doxorubicin [225], 교모세포종에서 temozolomide [240]에 대한민감도가 낮아진다. 마찬가지로, 유방암에서 HDAC2의과발현이 암세포의 전이와 항암제 내성과 관련된 유전자 (multidrug resistance gene)의 발현을 향상시키고 있으며, HDAC2-양성 유방암은 anthracyclines을 포함한 화학요법 치료를 받은 환자의 낮은 생존율과 관련이 있는 것으로 확인되었다[241]. 이렇게 화학요법의 치료효과를 낮추는데 관여하고 있는 HDAC2의 발현이 미생물 균총으로부터 생성된 SCFAs를 통해 억제되고 있으며, 따라서 장내 미생물 균총이 손상된 암환자의 경우 HDAC 억제제의 투여가 제안되고 있다[241]. 또한, 항생제가 처리된 무균쥐에서 Th17 세포의 수가 감소되었으며 cyclophosphamide에 대해 내성이 발생하였고, 이는 cyclophosphamide의 항암 메커니즘에 미생물 균총이 작용하고 있음을 의미한다[205].

장내 미생물 균총이 2세대 항암제로 알려진 표적치료제의 치료효과에도 영향을 미치고 있다. Vascular endothelial growth factor tyrosine kinase inhibitor (VEGF-TKI)와 Bacteroides spp. 범위를 포함하지 않는 항생제를 투여 받은 전이성 신장암 환자와 비교하였을 때, Bacteroide spp. 범위를 포함하는 항생제를 투여 받은 환자의 생존율이 유의미하게 향상하였다[86]. 이는 Bacteroide spp.가 TKI에대한 치료효과를 저해할 수 있음을 시사한다.

면역항암요법(cancer immunotherapy)

미생물 균총의 불균형과 미생물 균총으로부터 숙주를 방어하기 위한 면역반응의 불균형이 만성 염증, 악성 변형과 같은 병리학적 결과를 초래할 수 있다. H. pylori-양성환자에서 Treg cell의 발현이 향상되어 면역반응이 억제되고 있음을 앞서 언급하였다. 장내 미생물 균총이 인체의 면역기능 조절에 관여하고 있으며, 특히 면역관문 억제제 (immune checkpoint inhibitor, ICI)의 치료효과에 영향을 미치고 있는 것으로 나타났다. Programmed cell death-1 (PD- 1), programmed cell death-ligand 1 (PD-L1), cytotoxic T lymphocyte antigen-4 (CTLA-4)와 같은 면역관문 단백질은 암세포의 면역회피(immune evasion)에 중요한 역할을 한다[99]. PD-L1이 NSCLC, 흑색종, 위암, 간암, 백혈병 등 다양한 암세포의 표면에 발현되어 있어[24] T세포의 PD-1과 결합하면 TME에서 PD-1/ PD-L1 과정이 활성화됨으로써 종양 면역 회피를 돕는다[174]. 또한, 종양세포가 B7 ligand 를 발현함으로써 CTLA-4와 결합하여서 T세포의 활성화를 억제한다[70]. 따라서, anti-PD-1/PD-L1, anti-CTLA-4를 이용하여 T세포의 항암효과를 활성화시킬 수 있다. 이러한 환자의 억제된 면역체계를 활성화하는 접근법은 혈액암과 고형암에서 유의미한 임상효과를 보여주었지만, 암 환자의 상당수가 ICI에 내성을 나타내거나, 일시적으로 반응하는 것으로 보고되고 있다[190]. 이러한 상황에서 장내 미생물 균총이 면역항암요법의 치료효과를 향상시킬수 있는 새로운 접근방법으로 주목받고 있다[48, 80, 136, 168, 188, 207, 226, 245].

ICI에 대한 반응자(responder)와 비반응자(non-respon- der)는 장내 미생물 균총의 구성에 차이가 있으며, 이를 통해 잠재적으로 ICI 치료효과에 대한 유익균과 유해균을 분류할 수 있다[11, 54, 90]. 이러한 미생물 균총의 구성이쥐 모델 연구 결과에서도 확인되었으며 항생제가 처리된 무균 쥐는 ICI 치료에 반응하지 않는다는 연구결과가 보고되었다[68]. 종합적으로, 앞선 연구결과들은 장내 미생물 균총의 구성이 ICI의 치료효과를 결정하는데 있어서 중추적인 역할을 하고 있음을 시사한다. 미생물 균총 중에서 Bacteroides spp.는 anti-CTLA-4의 치료효과를 나타내는데 필요하며[68], 세포독성 T세포의 침윤과 interferon gamma (IFN-γ)의 생성을 증가시키고 종양내 수지상세포(intratu- moral dendritic cell)를 활성화시켜 TME에서 anti-PD-L1의 치료 효과를 개선한다[28]. 특히, Bifidobacterium breve, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium adolescentis를 경구 투여했을 때 종양에 대한 조절 효과가 anti-PD-L1과 동일하다는 연구결과가 있다[188, 212]. 따라서, 항생제, 프로바이오틱스(probiotics) 등을 이용하여 장내 미생물 균총의 조작을 통해 면역관문억제제의 효능을 높이고, 부작용을 줄임으로써 면역항암요법의 내성문제를 해결할 수 있는 새로운 돌파구가 마련될 것으로 기대된다.

결 론

숙주가 고유하게 가지고 있는 유전적 다형성, 식이습관, 생활습관 등에 따른 미생물 균총 구성성분의 차이와 방사선(radiation), 항생제와 같은 외부적인 요인에 의한 미생물 균총의 불균형에 의해서 숙주마다 암과 항암제에 반응하는 정도에 차이가 발생한다(Fig. 3). 이러한 숙주 간의 유전, 면역, 대사 등의 차이는 암의 진단, 치료, 예후에 이르기까지 개인 맞춤화된 의학(personalized medicine) 의 필요성을 시사한다. 미생물 균총의 불균형과 이에 따른 종양미생물 균총의 과도한 증식은 만성염증과 악성 변형을 초래하고 면역작용을 조절함으로써 발암 과정에 관여한다(Fig. 3). 또한, 미생물 균총의 세포구성성분과 유전 독성물질이 순환계를 통해 이동하여 다양한 기관에서 암의 발생을 초래할 수 있다. 대표적인 예로 구강 미생물 균총의 구성성분으로 알려진 F. nucleatum, P. gingivalis가 위장관 경로의 여러 발암과정에 발암균(oncogenic bac- teria)으로 작용하고 있다. 박테리아 외에도 미생물 균총을 구성하는 바이러스와 기생충이 암의 발생에 영향을 미치고 있으며, 앞서 설명한 위장관암 외에도 자궁경부암, 유방암, 백혈병 등 다양한 종류의 암과 유의미한 상관관계를 보이는 것으로 나타난다[129].

Fig. 3. The mechanism of bacterial microbiota in carcinogenesis and anticancer therapy.

미생물 균총이 암의 발생, 성장, 전이 뿐만 아니라, 항암제의 치료, 부작용에 상당한 영향을 주고 있음이 확인됨에 따라(Fig. 3), 미생물 균총의 구성성분을 조작할 수 있는 새로운 방식의 항암제(e.g., 식이요법, 프리바이오틱스, 프로바이오틱스, 항생제, 대변 미생물총 이식)와 약물전달시스템(drug delivery system)의 융합적 개발이 제안되어왔다[90, 242]. 하지만, 암 발생에 관여하는 종양 미생물 균총의 구성이 연구마다 일치하지 않는 부분들이 존재하며, 종양 미생물 균총의 발암 기전과 관련된 정확한 인과관계에 대해 아직 많은 부분이 규명되지 않았다. 따라서, 진단/치료효과/부작용 측면에서 암치료를 위한 미생물 균총 기반 접근방식에 불확실성이 존재하기 때문에 추가적인 비임상, 임상 연구와 메타분석(meta-analysis)결과가 필요한 상황이다. 특히, 특정 암과 관련된 균주에 대한 분류와 이에 대한 조절이 체내에 어떤 과정을 통해 영향을 미치는지에 대한 연구에 있어서 균과 암과의 직접적인 연관성 뿐만 아니라, 면역계/중추신경계/내분비계와의 간접적인 연관성에 대해 고려해야 할 필요가 있다.

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