Oseltamivir를 투약한 양성대조군과 비교한 인플루엔자의 한약 치료 효과 - RCT 연구를 중심으로 -

Review of Clinical Research for Herbal Medicine in the Treatment of Influenza Compared with Oseltamivir

Abstract

Objectives The purpose of this study is to analyze clinical studies on effectiveness of herbal medicine in influenza compared with Oseltamivir. Methods We searched the randomized controlled trials (RCTs) with herbal medicine treatment on influenza compared to Oseltamivir from the Pubmed, CNKI, OASIS, NDSL, J-stage, and CiNii. Results 14 out of 717 studies were selected and analyzed. The herbal medicine treatment had a significant effects on the alleviation of fever, cough, sore throat than the Oseltamivir control treatment. Herbal medicine had same therapeutic effectiveness like Oseltamivir on duration of influenza-like symptoms and viral shedding. No serious adverse reactions were reported from the herbal medicine treatment. Conclusions The results of these trials showed that the herbal medicine may be more effective than the Oseltamivir in the treatment of influenza. Well-designed RCTs for domestic herbal medicine treatment on influenza are needed to prove its efficacy clearly.

Ⅰ. Introduction

인플루엔자는 인플루엔자 A 혹은 B 바이러스 감염 에 의해 생기는 급성 호흡기 질환으로, 임상 증상으로 는 발열, 오한, 두통, 근육통, 무력감, 식욕저하 등의 전 신증상과 기침, 콧물, 인후통 등의 호흡기 증상이 동반 될 수 있다. 발열은 보통 3일 정도 지속되지만 8일까지 지속되기도 하고, 기침과 무력감은 해열 후에도 2주 정 도까지 지속되기도 한다1).

WHO에서는 저위험군의 경우 안정 및 수분섭취를 하거나 필요에 따라 대증치료를 권고하며, 중증으로 진행되거나 합병증이 동반될 수 있는 고위험군의 환자 에게는 항바이러스제를 투여하도록 권고하고 있다2). 저위험군이라도 증상 발생 48시간 이내에 항바이러스 제 투여가 가능할 경우에는 투여를 고려할 수 있어 성 인보다 합병증 위험이 높은 인플루엔자에 대한 항바이 러스제는 neuraminidase 억제제 (NAIs)인 Oseltamivir, zanamivir, peramivir가 현재 임상에서 광범위하게 활용 되고 있으며, 이 중 Oseltamivir는 경구약제로 영유아에 서도 복용이 허가되어 소아에서 주로 사용되는 약제이 다1,2,4).

하지만 2014년 Cochrane review5)에서 Oseltamivir가 증상 호전 시간을 반나절 줄여주지만 천식의 기왕력이 있는 소아 집단에서는 효과가 확인되지 않았으며, 입 원이나 중증합병증 예방에는 유의한 효과가 없고, 성 인에서 구역과 구토의 위험을 증가시킨다고 보고하였 다. 2016년 영국 국립보건연구소 (NIHR)에서 발표한 systemic review에서도 Oseltamivir는 증상 호전 시간의 작은 감소를 보이나, 오심, 구토, 정신 신경학적 이상의 부작용이 보고되며 사망률 감소 효과가 없음을 보고했 다6). Oseltamivir 복용 시 나타나는 부작용은 위약군에 비해 오심과 구토의 빈도가 높으며, 설사, 기관지염, 복 통, 현기증, 두통, 피부 발진, 불면, 정신 신경학적인 이 상이 보고되고 있다. 특히 일본에서는 2001년부터 2007년 4월까지 1,268명의 부작용 의심 사례가 보고되 었으며, 아파트 등에서 뛰어내리는 등 이상 행동을 보 인 사람은 186명으로 그 중 10대 미만이 53명 (28.5%), 10대는 96명 (51.6%)로 소아 및 청소년에서 전체의 80%를 차지하였다7,8).

한의학적으로 인플루엔자 감염은 外感, 傷寒, 溫病 의 범주에 속하며, 여러 의가들에 의해 병리와 처방이 발전되어 왔다. 2013년 Cochrane review에서 중의약이 인플루엔자 치료에 있어 항바이러스제와 상응하거나, 일부 연구에서는 더 뛰어난 치료효과를 보인다고 보고 했다. 이후에도 한약제제들이 인플루엔자의 증상 지속 시간을 단축시키고, 바이러스의 배출에 효과가 있다는 연구결과가 발표되어 누적되고 있다9-12).

국내에서는 전13) 등이 Acute Myeloid Leukemia와 간 질성 폐질환의 질환력이 있는 소음인 인플루엔자 환자 를 궁귀향소산 가미방 (芎歸香蘇散 加味方) 투여로 호 전시킨 증례를 보고하였다. 선14) 등은 CNKI와 Pubmed 통하여 2009년 신종인플루엔자의 한약 치료에 대한 논 문을 고찰하였으나, 당시에는 증례보고 외의 형태의 연구가 보고되지 않아 객관적 치료 평가에 제한이 있 었다.

저자는 종래의 소아 인플루엔자에 범용되는 Oseltamivir 치료와 한약치료 효과를 평가한 국내외 Randomized controlled trial (RCT) 연구들을 분석하여 약간의 지견 을 얻었기에 이에 보고하는 바이다.

Ⅱ. Materials & Methods

1. 문헌 검색

검색원은 영어 문헌은 Pubmed를 중국어 문헌은 CNKI를 한국어 문헌은 OASIS, NDSL을 일본어 문헌 은 J-stage, CiNii를 이용하여 검색하였고, 검색일자는 2019년 5월 25일이었다. 영어 문헌 검색은 ‘herb*’, ‘complementary medicine’, ‘alternative medicine’, ‘chinese medicine’, ‘traditional medicine’, ‘kampo medicine’과 ‘influenza’, ‘flu’와 ‘Oseltamivir’를 순차적으로 교차하여 시행하였다. 중국 어 문헌 검색의 경우 intervention에 해당하는 ‘达菲’, ‘Oseltamivir’, ‘帕拉米韦’, ‘磷酸奥司他韦’ 와 ‘herbal’, ‘TCM’, ‘中药’, ‘中医药’, ‘湯’, ‘丸’, ‘散’, ‘方’, ‘颗粒’, ‘胶 囊’, ‘自拟’와 함께 participant에 해당하는 ‘influenza’, ‘流行性感冒’를 중영문 교차검색을 시행하였다. 일본 어 문헌 검색의 경우 intervention에는 ‘herb medicine’, ‘herbal medicine’, ‘traditional medicine’, ‘kampo’, ‘漢方 薬’, ‘本草’, ‘湯’, ‘丸’, ‘散’, ‘方’, ‘颗粒’, ‘胶囊’, ‘自拟’를 participant에는 ‘influenza’, ‘インフルエンザ’, ‘インフ ル’,‘毒感’을 사용하여 검색하였다. 한국어 문헌 검색은 ‘독감’, ‘인플루엔자’, ‘influenza’ 와 ‘한약’, ‘본초’, ‘탕’, ‘환’, ‘산’을 검색하였다.

2. 선정기준 및 배제기준

1개 이상의 독감 유사 증상 및 발열을 보인지 36~72 시간 이내의 환자들 중 viral culture 또는 real-time RT-PCR을 통해 확진을 받은 환자에게 한약을 투여한 후, 치료효과를 평가한 임상연구 중 무작위 배정 대조 군 연구만을 선별하였다. 환자의 연령, 성별에 제한을 두지는 않았다. 한약치료군 (이하 치료군)은 한약 단독 투여군으로 한정하였고, 한약 단독 투여군과 더불어 한약과 Oseltamivir 병용군이 있는 경우는 포함시켰다. 대조군으로는 Oseltamivir 투약군 (이하 osel대조군)으 로 한정하였다. 치료군에 한약과 양약 병용 투여만 있 는 경우는 배제시켰으며, 대조군에 치료효과가 없는 위약군만 있거나, Oseltamivir 외의 치료가 사용된 경우 는 배제하였다. 치료에 사용된 한약의 형태에는 제한 을 두지 않았으며, 치료 한약에 대한 상세한 기술이 없 는 경우는 배제하였다.

3. 문헌선택

Pubmed 492개, CNKI 102개, J-stage 63개, CiNii 54 개, OASIS 5개, NDSL 1개가 검색되었다. 그 중 중복 문헌 201개를 제외한 후, 초록을 검토하여 선정과 배제 기준에 따라 38개의 문헌을 포함시켰다. 이후 원문을상세히 검토하여 기준에 부합하지 않는 22개의 논문을 배제하여 최종적으로 14편을 선정하였다 (Fig. 1).

Figure 1. Flow diagram of study searching and selection.

Ⅲ. Results

1. 연구 설계 및 출판편향

선정된 연구는 모두 한약 치료군과 active treatment-controlled group에 해당하는 osel대조군으로 설계 되었다. 14개의 prospective RCT 중 open label trial 11 편16,18-20,22-28), single blind trial 1편17), double blind trial 2편15,21)으로 조사되었다. 한약치료 및 양약치료만 비교 한 연구 10편16-18,20-24,26-28), 한약치료군 및 한약과 양약 병용투여군 및 양약 투여군을 비교한 연구가 4편 15,19,22,25)이었다. 투고자의 지역이 일본인 연구는 2편15,23), 그 외 12편 16-22,24-28)은 중국에서 출판되었다.

2. 연구 대상

연구대상자 숫자를 50명 미만으로 한 연구는 2편 15,23), 50-100명은 5편17,18,24,25,27), 100-200명은 5편16,19,20,26,28), 200명 이상은 2편21,22)이었다. 연구대상의 최소 연령이 1세 이하인 논문은 3편 15,20,28), 8세 이하는 6편16-19,24,26), 16세 이하는 3편21,22,25), 20세 이하는 2편23,27)이었다.

포함된 모든 연구에서, 1개 이상의 독감 유사 증상 및 발열을 보인지 36~72시간 이내의 환자들 중 viral culture 또는 real-time RT-PCR (reverse transcriptasepolymerase chain reaction)을 통해 인플루엔자 감염이 확진된 환자들을 연구 대상자로 선정하였다. 연구대상 이 이환된 인플루엔자의 타입은 A (H1N1)이 12편 16-25,27,28)으로 제일 많았고, A (H3)형이 2편15,26), A (H3N2)형이 2편23,28), A (H1)과 A (H3)형이 1편26), B형 이 2편23,28)이었다 (Table 1).

Table 1. Characteristics of Included Studies

3. 치료방법 및 내용

치료약물의 제형은 탕약이 8편17,18,20,22,24-27)으로 가 장 많았으며, 과립은 2편19,28), 캡슐은 2편16,21)이었다. 선정된 연구 중 동일한 처방이 사용된 경우는 Maoto (麻黃湯)을 사용한 연구 2편15,23), 연화청온교낭 (蓮花淸 瘟膠囊, Lianhuaqingwen capsule, LHC)을 사용한 연구 2편16,21)이었고, 기본처방은 같으나 가감을 다르게 한 경우는 은교산 가감 (銀翹散加減)을 활용한 3편17,26,27), 시갈해기탕 가감 (柴葛解肌湯 加減)을 사용한 2편18,19) 의 연구가 있었다. 그 외 변증에 따라 곽박하령탕 (藿朴 夏苓湯), 상국음가감 (桑菊飮加减) 17), 강곽항감탕 (岗藿 抗感湯) 25), 소아시교청열과립 (小兒豉翹淸熱顆粒) 26) 등이 활용되었다. 각 연구에서 사용된 처방의 구성약 재들의 빈도를 살펴보면 蓮翹가 10회, 金銀花가 9회로 가장 많이 사용되었다 (Table 3).

Table 3. Characteristics of Herbal Medicine.

치료군 한약의 하루 복용 횟수는 1회가 1편27), 2회 가 3편18,20,25), 3회가 8편15-17,19,20,23,24,28), 4회가 1편22)이 었다 (Table 2).

Table 2. Results & Side Effects of Included Studies.

치료기간은 5일이 11편15-23,26,27)으로 제일 많았으며, 3일인 연구는 3편24,25,28)이었다 (Table 1)

4. 평가 지표

선정된 모든 연구에서 치료약물을 투여한 후 평균 발열 시간이 평가지표로 사용되었다. 그 외 독감 증상 (기침, 인후통, 비루, 비색, 두통, 피로, 신체통 등)의 지 속 기간 또는 증상점수의 변화를 평가지표로 이용한 연구가 9편16-18,20-23,25,27)이었고, 바이러스 배출 (viral shedding)의 소실 시간을 평가한 연구는 9편16,18-24,27)이 며, 평가지표로 총 유효율을 사용한 연구는 3편26-28)이 었다 (Table 2).

5. 치료 결과

총 14편의 RCT 중 13편에서 한약은 기존치료와 비 교하여 통계적으로 유의미한 치료효과를 보였다. 한약 치료군이 osel대조군에 비해서 일부 지표에서 더 효과 적인 경우는 7편15,16,19,21,23,25,27)이 보고되었고, 한약과 Oseltamivir 복합 투여군이 단독치료군보다 효과적인 경우는 1편22), 한약 치료군이 osel대조군과 상응하는 치 료성적을 낸 연구는 5편17,18,20,24,26)이었다. Osel대조군 의 효과가 한약 치료군보다 통계적으로 우세한 연구는 1편28)이었다. 한약 치료군 또는 복합 투여군이 우세한 치료효과 를 보인 8편 중 7편15,16,19,21-23,27)의 연구 모두 해열 효과 가 뛰어났다. 발열을 제외한 독감 유사 증상에서 우세 한 치료효과를 나타낸 연구는 4편16,21,25,27)이었는데, 공 통 증상은 기침과 인후통이었다 (Table 2).

6. 안정성

선정된 연구 중 11편15-18,21-23,25-28)의 논문에서 이상 반응 및 합병증에 대하여 기술하였으나, 3편19,20,24)의 논문에서는 부작용에 대해 자세히 언급하지 않았다. 치료군과 osel대조군 모두 소화기계 부작용이 제일 흔 했으며, 치료군은 4편17,22,23,28)에서 설사 1건, 오심/구토 2건, 경미한 transaminase 상승 1건, 오심/구토/설사 18 건 이 보고되었다. osel대조군은 4편17,21,23,28)에서 오심 6건, 오심/구토/복통/설사 10건, 발적 1건, 경미한 transaminase 상승 1건의 부작용이 보고되었다. 합병증에 관 해서는 1편22)의 보고가 있었는데, Maxinshigan-yinqiaosan (MY) 치료군에서는 1건의 기관지염이 발생했으며, osel대조군에서는 2건의 폐렴이 발생하였고, 한약과 양 약 병용 치료군에서는 합병증이 발생하지 않았다.

Ⅳ. Discussion

인플루엔자 바이러스는 orthomyxovirus과에 속하는 RNA 바이러스로 핵산 구성에 따라 A, B, C의 3가지 타입이 있고 이중에서 A와 B가 인간에게 감염을 일으 킨다. 잠복기는 보통 1-2일 (1-5일)이고 바이러스 배출 은 잠복기부터 시작해서 증상 시작 후 1-2일 후에 절정 에 이르고 일주일 정도 후 증상이 사라지면서 검출되 지 않게 된다. 대부분의 건강한 성인에서는 발병 후 2-3일에 가장 심한 증상을 보인 후 1주일 내에 호전되 는 경과를 보이지만, 노인, 영아, 만성 질환자 등에서는 폐렴이나 뇌염, 심근염, 급성신부전 등의 중증 합병증 이나 기저질환의 악화가 발생할 수 있기 때문에 적절 한 치료와 주의가 필요하다1,3).

임상진단은 환자의 상태와 증상, 인플루엔자의 유병 률에 따라 진단 정확도가 달라질 수 있고 인플루엔자 유행시즌에는 민감도가 70% 이상이 될 수도 있다. 실 험실 진단법으로는 바이러스 배양검사, 항원검사, 핵 산검사, 혈청학적 검사 등이 있으며, 검체는 보통 비인 두에서 채취된 도촬물 혹은 흡인물을 사용한다. 인플 루엔자 항원을 찾아내는 면역학적 검사법은 낮은 민감 도를 가지고 있지만 현장에서 바로 결과를 확인할 수 있는 장점이 있어 임상에서 많이 활용되고 있다. 여러 연구들에서 특이도는 98-99%로 높으나 민감도는 9.7-44%로 낮게 보고되고 있고, 증상 시작 2일 이내 검 사한 경우 민감도는 60%까지 올라간다는 연구도 있다. 핵산 검사는 역전사 중합효소연쇄반응 (reverse transcriptase-polymerase chain reaction, RT-PCR)으로 확인 하며, 민감도와 특이도가 높아서 인플루엔자 확진법으 로 이용되지만 적절한 인력과 시설이 필요하며 검사비 가 신속항원 검사에 비해 비싸기 때문에 일반적인 인 플루엔자 진단법으로 널리 이용하기는 쉽지 않다29-32).

중증 혹은 합병증이 동반될 수 있는 고위험군의 환 자에게 권고되는 NAIs는 증상 지속 기간을 16.8시간 감소시키지만, 천식의 병력이 있는 소아들에게는 효과 가 불분명하고, 합병증 예방에 대한 유의한 효과가 없 으며, 오심, 구토, 정신 신경학적 이상 등의 부작용을 증가시킨다고 보고되고 있다5-8)

한의학에서는 인플루엔자를 溫病, 時行感冒, 太陽 病의 범주로 보며 수세기동안 다양한 치료법이 사용되 고 있다. 溫病은 溫邪로 인하여 유발된 발열이 주증인다종의 급성 외감 열병을 통틀어 말하는 개념으로 초 기 온병에 사용하는 처방은 解表 淸熱 宣肺의 효과가 있는 은교산 (銀翹散)이 대표적이다34). 또한 의 辨太陽病篇에 기록되어 있는 방제인 마황탕 (麻黃 湯), 계지탕 (桂枝湯) 등은 發汗散寒 宣肺平喘 하는 효 능을 이용하여 상기도 감염으로 인한 발열제증에 다용 되는 처방들이다35). 한국, 중국, 일본 등에서는 한약제 제들이 NAIs와 비슷하거나 더 뛰어난 효과를 보인다 는 연구결과가 지속적으로 발표되고 있다9-12). 따라서 본 연구에서는 인플루엔자의 한약치료를 종래의 치료 와 비교하여 객관적인 효과 및 안정성을 평가하고자 했다.

한약 치료군과 Oseltamivir를 투약한 양성 대조군을 비교한 14개의 RCT가 본 연구에 포함되었다. 선정된 연구 대상자들은 모두 임상진단 및 실험실 진단을 통 해 인플루엔자 확진환자들로, 4편의 연구에서는 초기 선별검사에서 신속항원검사를 사용하기도 하였으나 15,21,23,25), 14편 연구 모두 RT-PCR 검사를 통해 확진하였다.

연구대상이 이환된 인플루엔자의 타입은 A (H1N1) 이 12편16-25,27,28)으로 가장 많았으며, 이 중 7편16-22)이 2009년에 모집된 환자군으로 시행된 연구였다. 이는 WHO에서 2009년 6월 11일 금세기 최초의 대유행 (pandemic)위기 6단계를 발표하게 한 신종인플루엔자 (swine-origin influenza A (H1N1)) 확산과 관련된 것으 로 보이는데, 2010년 4월 중순까지 214개 국가에서 유 행하여, 확진 사망자수는 17,853명을 초과하는 것으로 보고될 정도로 보건의료계에 큰 사건이었다36). 2008년 1월 노르웨이에서 Oseltamivir 내성을 가진 A/H1N1형 인플루엔자 바이러스 발생이 처음 보고된 이후 미주 (캐나다, 미국, 멕시코), 유럽 (독일, 노르웨이, 스페인, 영국) 및 서태평양 (한국, 일본) 등 전 세계에서 높은 내성률이 보고되고 있다. 2009년 계절성 A(H1N1)형은 99.8%가 내성주로 확인되었으며, A (H3N2)형 및 B형 분리주는 이 약제에 대해서 아직까지 내성이 없는 것 으로 나타났다37). 이에 신종 인플루엔자 바이러스가 계 절성 인플루엔자로부터 다양한 내성 획득이 될 것이 우려되던 중, 2009년 7월 WHO는 신종인플루엔자 Oseltamivir 내성주가 발견되었음을 발표하였고, 2010 년 2월 26일까지 전 세계적으로 Oseltamivir 내성 균주 는 253건이 발생하였다38). 따라서 현재와 같이 NAIs의 광범위한 사용이 계속되면서 Oseltamivir 저항성 증가 에 대한 우려가 제기되고 있어, 한약 치료에 대한 연구들이 다수 발표되었다10,12,33)

선정된 연구 중 동일한 처방이 사용된 경우는 Maoto (麻黃湯)을 사용한 연구가 2편15,23), 연화청온교낭 (蓮花 淸瘟膠囊, Lianhuaqingwen capsule, LHC)을 사용한 연 구 2편16,21)이었고, 기본처방은 같으나 가감을 다르게 한 경우는 은교산가감 (銀翹散加減)을 활용한 3편 17,26,27), 시갈해기탕 가감 (柴葛解肌湯 加減) 2편18,19) 이 었다. 그 외 변증에 따라 곽박하령탕 (藿朴夏苓湯), 상 국음가감 (桑菊飮加减) 17), 강곽항감탕 (岗藿抗感湯) 25), 소아시교청열과립 (小兒豉翹淸熱顆粒) 26) 등을 활용하 였으며 모두 發散風熱, 宣肺止咳, 淸熱解毒 의 효과를 가지는 처방이다.

Maoto15,23)는 마황탕 (麻黃湯) (麻黃 5g, 杏樹皮 5g, 桂枝 4g, 甘草 1.5g) 농축 전탕액을 건조하여 소량의 부형제를 첨가하여 만든 과립제로 일본 kampo medicine에서 호흡기 질환에서 널리 사용되는 약이다. 포함 된 연구들은 인플루엔자 환자들의 발열 증상 완화에는 종래의 치료보다 maoto가 더 효과적이었다고 보고했다. Kubo15)는 maoto를 투약한 군과 maoto와 Oseltamivir 병 용투여한 군 둘 다 Oseltamivir 단독 투여군보다 해열효 과가 높다고 보고하였으며, Nabesima23)에서도 maoto는 Oseltamivir보다 해열시간을 단축시켰고, 또 다른 NAIs 인 zanamivir와는 비슷한 효과임을 보고했으며 기타 호 흡기 증상의 경감 및 바이러스 배출 정도는 종래의 치 료와 상응하는 효과를 보였다.

蓮花淸瘟膠囊 (Lianhuaqingwen capsule, LHC)16,21) 은 마행감석탕 (麻杏甘石湯)과 은교산 (銀翹散)을 합방한 처방을 加減한 것으로 마행감석탕 (麻杏甘石湯)은 상 한론에서 유래되었으며, 기관지염, 폐렴, 초기 홍역에 효과를 나타내며, 은교산 (銀翹散)은 온병조변에서 유 래되었으며 발열, 인후통, 두통 등의 溫病을 치료하는 처방이다. 連翹 255g, 麻黃 85g, 金銀花 255g, 板藍根 255g, 薄荷腦 7.5g, 貫衆 255g, 石膏 255g, 廣藿香 85g, 掌葉大黃 51g, 魚腥草 255g, 甘草 85g, 杏仁 85g 의 13가지 약재로 원료로 한 캡슐약제이다. 포함된 연구 중 Liu16)과 Duan21)은 바이러스 배출속도에 있어서 LHC 치료군과 osel대조군의 통계적 차이는 없으며, LHC 치료군이 일부 독감 증상 지속시간이 더 짧았다 고 보고했다.

Maxinshigan-yinqiaosan (MY)22) 또한 마행감석탕 (麻 杏甘石湯)과 12가지 은교산 (銀翹散)을 합방한 처방을 가감한 것으로 麻黃 6g, 知母 10g, 靑蒿 15g, 石膏 30g, 金銀花 15g, 黃芩 15g, 杏仁 15g, 連翹 15g, 浙貝母10g, 牛蒡子 15g, 甘草 10g, 連翹 6g 약재로 구성되어 있는 탕약제제이다. 치료 5일차의 바이러스 배출 속도 와 증상점수는 MY 단독치료군, osel대조군, 한약과 양 약 병용치료군은 유의한 차이를 보이지 않았고 비치료 군에 비해서는 모두 유의한 효과를 나타냈다. 단, 해열 효과에 있어서는 병용 투여군이 osel대조군에 비해 유 의한 효과를 나타냈다.

은교산가감 (銀翹散加減)을 활용한 3편17,26,27)의 처 방 구성을 살펴보면, 은교산 (銀翹散)을 기본으로 하였 으나 가감한 약재는 상이했다. Geng26), Lian27)에서 사 용된 처방 구성에서 發散風熱, 淸熱解毒 약재 외에 麻 黃이 가미되어 있었으며, 이는 상기한 maoto, LHC, MY 에서 핵심적인 역할을 한 약재이다. Chen17)과 Geng26) 은 치료군이 osel대조군과 유의한 차이가 없다고 보고 했으며, Lian27)에서 총 유효율에서는 차이가 없었으나, 발열, 기침, 인후통, 두통의 증상과 바이러스 배출 속도 에서는 치료군에 더 효과적이었다고 보고했다.

선정된 연구 중 12편에서 해열 효과를 평가하기 위 해 투약 이후 일정한 시간 간격으로 체온을 측정하도 록 했다. 12편의 연구 중 5편15,16,21,23,27)의 연구 모두에 서 한약이 Oseltamivir에 비하여 해열효과가 높았으며, 2편19,22)의 연구에서는 한약과 양약 병용군이 osel대조 군보다 해열 효과가 높았고, 5편17,18,20,24,25)에서는 치료 군과 osel대조군의 해열 효과는 차이가 없었다. 증상 경 감 효과를 평가하기 위해 일정한 시간 간격으로 증상 별 점수를 기록하게 하였는데, 연구마다 평가에 이용 된 증상에는 일부 차이가 있었으며, 평균 증상 지속 기 간 또는 각 증상별 점수 변화를 평가하였다. 개별 증상 을 평가한 연구 중에서 Liu16)는 기침, 인후통, 피로, 신 체통에, Duan21)은 기침, 인후통, 피로에 Hong25)은 기 침, 갈증에 Lian27)은 기침, 인후통, 두통에서 한약이 osel 대조군보다 우세한 효과를 나타낸다고 보고했다. 총 유효율 (Total effectiveness)로 평가한 연구는 3편26-28)으 로 ≪中藥新藥臨床硏究指示原則≫에 따른 신약의 효 과를 평가한 것으로 2편에서는 한약과 양약의 통계적 으로 유의한 차이가 없었으며, 1편의 연구에서는 Oseltamivir의 총유효율이 더 높았다. 바이러스 배출 (viral shedding)의 소실 시간을 평가한 연구는 9편 16,18-24,27) 중 osel대조군이 더 효과적이었던 연구는 1편 19), 치료군이 더 우세했던 경우는 1편27), 나머지는 통계 적으로 유의한 차이를 보이지 않았다. 이처럼 바이러 스 배출에도 기존 치료와 필적할만한 효과를 보이나, 발열, 기침, 인후통 등의 인플루엔자 감염 증상에서는종래의 치료로 사용되었던 Oseltamivir에 비해 더 뛰어 난 효과를 보였다.

인플루엔자 치료에 사용되는 한의학 기전은 복합적, 전인적이기에 항바이러스 효과에 핵심이 되는 성분에 대한 연구는 아직 미진하나, 단일 약재들이 바이러스 복제의 억제 및 바이러스 감염의 신속한 회복을 위한 면역 조절에 효과를 보인다는 연구들은 다수 보고되고 있다12,21,39). 또한 임상에서 한약 치료는 처방 단위의 복 합 약물 형태로 운용되기에 처방별 메타분석도 진행되 고 있다12,16). LHC는 바이러스 감염으로 인한 면역체계 를 조절하여 광범위한 인플루엔자 타입에 감수성을 보 인 기전연구들이 보고되고 있으며40), Maoto는 NAIs에 비해 전염증성 사이토카인(pro-inflammatory cytokine) 인 혈청 IFN-a, TNF-a, IL-6, IL-8, IL-10 수치가 비슷하 거나 낮게 만들며, 이는 전염증성 사이토카인을 유도 해서 인플루엔자 바이러스를 없애는 게 아니라는 것을 의미한다15). 이는 한약은 인체의 면역반응을 조절하여 항바이러스 효과를 낸다는 것을 의미하며, NAIs에 내 성을 가지는 인플루엔자 치료에 효과적일 수 있음을 시사한다.

이상반응 및 합병증에 대해 서술한 11편15-18,21-23,25-28) 의 논문에서 모두 소화기계 부작용이 제일 흔했으며, 치료군은 4편17,22,23,28)에서 설사 1건, 오심/구토 2건, 경 미한 transaminase 상승 1건, 오심/구토/설사 18건이, osel대조군은 4편17,21,23,28)에서 오심 6건, 오심/구토/복 통/설사 10건, 발적 1건, 경미한 transaminase 상승 1건 의 부작용이 보고되었다. 합병증에 관해서 1편22)의 보 고가 있었는데, MY 치료군에서는 1건의 기관지염이 발생했으며, osel대조군에서는 2건의 폐렴이 발생하였 고, 한약과 양약 병용 치료군에서는 합병증이 발생하 지 않았다. Zhan28)의 연구 1편을 제외하고는 한약 투여 군에서 소화기계 이상반응의 빈도가 적게 보고되었다. 중국, 일본에서 인플루엔자의 한약 치료는 경제성 평가에서도 좋은 평가를 받고 있다. 예를 들어 Maoto의 경우, 40년 이상 일본 국민건강보험 제도의 적용 받고 있어, maoto의 공식적으로 정한 약물 비용은 1인당 150 엔 (1.4USD) 인 반면 Oseltamivir과 acetaminophen의 표 준 처방은 3260엔 (29.6USD)로 만약 Oseltamivir의 절 반은 maoto로 대체할 경우 90억엔가량의 의료비 절감 효과가 예상되고 있다40). 이는 탕약 제형을 사용한 중 국 연구18,24,25)에서도 적은 비용에 대해 언급한만큼 단 순한 제형보다국가별 보건의료시스템과 더 관련 깊다 고 사료된다.

본 연구에 포함된 논문들은 고위험군과 중증합병증 환자들은 제외시켰기에 다소 중등도 인플루엔자 치료 에 대한 한약의 효과에 대해서는 평가하기가 어려웠다 는 한계가 있었다. 또한, 포함된 연구가 계절성, 신종 인플루엔자 모든 타입을 포괄하고 있어, 바이러스 종 류에 따른 효과 비교가 불가능하였다. 그리고 인플루 엔자 환자들의 경우 표준적인 평가지표가 없어 각각의 논문마다 증상 평가기준이 통일되지 않았다는 점이 다 소 아쉬웠다. 선정된 연구 중 부작용에 대한 언급이 없 거나, 무작위 배정에 대한 상세한 논술이 없는 경우도 있었기에 질 높은 임상연구들이 수행되어야 할 것이다. 그럼에도 불구하고 인플루엔자에 대한 한약 치료의 타당성 및 안정성의 근거는 확보되고 있으며, 국내 임 상상황에 맞게 이를 적용하여 활용하다며 종래의 Oseltamivir 위주 치료에서 나타나는 단점들을 보완할 수 있을 것으로 여겨진다

Ⅴ. Conclusion

본 연구는 중국, 일본, 한국에서 한약 치료와 현재 소아 인플루엔자에 범용되는 Oseltamivir 치료 간의 효 과를 평가한 Randomized controlled trial (RCT) 14편의 논문을 정리, 분석한 결과 다음과 같은 결론을 얻었다.

1. 선정된 14편의 논문은 한약을 투여한 치료군과 active treatment-controlled group에 해당하는 Oseltamivir를 투여한 대조군으로 설계되었으며, open label trial 11편, single blind trial 1편, double blind trial 2편으로 조사되었다.

2. 연구대상의 최소 연령이 1세 이하인 연구는 3편, 8세 이하는 6편, 16세 이하는 3편, 20세 이하는 2편이었다. 연구대상이 이환된 인플루엔자의 타 입은 A (H1N1)이 12편, A (H3)형이 2편, A (H3N2)형이 2편, A (H1)과 A (H3)형이 1편, B형 이 2편이었다.

3. 치료처방으로는 Maoto (麻黃湯)을 사용한 연구가 2편, 蓮花淸瘟膠囊 (Lianhuaqingwen capsule, LHC) 2편, 기본처방은 같으나 가감을 다르게 한 銀翹散加減 3편, 柴葛解肌湯 加減 2편이 있었고, 그 외 藿朴夏苓湯, 桑菊飮加减, 岗藿抗感湯, 小 兒豉翹淸熱顆粒 등을 활용하였다. 사용된 약재 의 빈도는 蓮翹가 10회, 金銀花가 9회로 가장 많 았다.

4. 치료효과를 평가하기 위해 평균 발열 시간, 독감 증상 (기침, 인후통, 비루, 비색, 두통, 피로, 신체 통 등)지속 시간 또는 증상점수의 변화, 바이러스 배출 (viral shedding) 시간, 총 유효율을 사용하였다.

5. 치료군이 osel대조군보다 더 효과적인 연구는 7 편, 한약과 양약 복합 투여군이 단독 치료군보다 효과적인 경우는 1편, 치료군이 osel대조군과 상 응하는 치료성적을 낸 연구는 5편, osel대조군이 더 효과적이었던 연구는 1편이 있었다.

6. 부작용은 오심/구토/설사 등 소화기계 증상이 한 약치료군에서는 21건, osel대조군 16건으로 제일 많았으며, 추가적으로 두 군에서 경미한 transaminase 상승 1건과 osel대조군에서 발적 1건이 보고되었다.

7. 한약은 인플루엔자의 발열 증상에 뛰어난 효과를 가지고 있으며, 증상 지속 및 바이러스 배출 기간 단축과 관련하여 Oseltamivir와 대등하거나 더 뛰 어난 치료 효과를 보이기에, NAIs의 내성, 부작용 을 감안하였을 때 임상적 활용가치가 높다고 판단된다.