Abstract
Thrombolytic therapy with tissue plasminogen activator (tPA) can improve the clinical outcome of ischemic stroke patients. However, its clinical application is limited by narrow therapeutic time windows and elevated risks of cerebral hemorrhage and brain injury. In part, these effects of tPA has been related to matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) dysregulation. Here, we investigate that the effects of alteplase (tPA with short half-life) and pamiteplase (a modified tPA with long half-life) on the MMP-9 regulation in neurovascualr unit. The total levels of MMP-2 and MMP-9 in neuronal cells are lower than astrocytes. Alteplase (1-10 ${\mu}g/ml$) induced upregulation of MMP-2 and MMP-9 in rat cortical neurons and astrocytes, respectively. Whereas pamiteplase in a wide range of dose did not affect the MMP-2 and MMP-9 responses in both of cells. These results suggest that pamiteplase with long half-life can be provided as a agent that overcome the side effects of alteplase.
뇌졸중 환자에 사용되는 tPA치료법은 혈전을 용해시키고 혈액의 흐름을 용이하게 해 주기 때문에 매우 중요하게 사용되고 있다. 동물 실험모델을 이용한 이전의 실험결과에 따르면 tPA뿐 아니라 tPA의 일종인 pamite-plase 역시 30분 이내 탁월한 혈전 용해의 효과를 보여주었다. 그러나 fPA치료법은 단시간 처리와 출혈, 부종과 같은 여러 가지 부작용이 수반될 수 있으며 이들은 MMP-9의 활성 조절과 깊은 관련이 있는 것으로 보고되고 있다. 본 연구에서는 임상에 사용되는 tPA의 한 종류인 alteplase와 이러한 부정적인 효과를 극복하기 위해 개발된 pamiteplase의 MMP-9활성에 미치는 효과를 비교 분석하였다. 랫트의 뇌로부터 추출한 신경세포에서 alteplase의 처리는 농도의존적으로 MMP-9의 발현을 촉진시켰고 활성화된 형태의 MMP-2역시 증가되는 양상을 보였다. 반면, pamiteplase의 경우 MMP-2와 MMP-9의 발현양상에 영항을 미치지 않았다. 유사한 효과는 뇌신경계를 구성하는 다른 세포인 성상세포에서도 관찰되었다. 즉 대뇌의 성상세포를 분리, 배양하여 이들의 효과를 확인한 결과 신경세포에서와 마찬가지로 alteplase의 경우 농도의존적으로 증가하였고 pamiteplasse의 경우 변화를 나타내지 않았다. Pamiteplase는 뇌신경구성세포에서 출혈과 부종을 유도하는 데 관련이 있는 것으로 보고된 MMP-9의 활성에 영향을 미치지 않는 것으로 보아 alteplase에 비해 보다 효과적인 치료제로서의 가능성을 보여주고 있다.