Abstract
요약: 이 연구는 C형 간염 바이러스 (HCV)와 제2형 당뇨병 간에 직접적인 인과 관계의 유무를 알아보기 위하여 시행되었으며 연구 방법은 HCV 핵심유전자(core gene)를 함유하는 5마리의 유전자 이전 마우스(transgenic mice)를 실험군으로, HCV 외피유전자(envelope gene)를 함유하는 동수의 유전자 이전 마우스를 대조군으로 하여 두 군 간에 포도당부하검사, 인슐린 저항성, 고지방식이 후 혈당과 인슐린, 췌장의 세포 면적을 비교하였고, 인슐린 저항의 병리생태를 규명하기 위해 간에서의 당 생산과 골격근에서의당 섭취율을 비교하였으며, 인슐린 저항성의 유발 인자로 알려진 TNF-${\alpha}$의 간내 상승 정도를 비교하였다. 포도당부하검사와 인슐린 저항성은 복강 내로 D-glucose 또는 인슐린을 주입한 후 일정 시간에 측정한 혈당 또는 인슐린 수치로 판단하였으며 두 군 간에 체중의 차이는 없어 비만 효과에 따른 영향은 배제할 수 있었다. 포도당부하검사에서 혈당수치는 대조군에 비해 실험군에서 약간 높은 경향을 보였을 뿐 통계적인 차이는 없었던 반면 복강내 인슐린 주입 후 일정 시간내 측정한 혈청 인슐린 수치는 공복 또는 식후와 무관하게 실험군에서 현저히 높았고 인슐린 주입 후 40분과 60분의 혈당 수치 또한 실험군에서 의미 있게 높았다. 이러한 소견들은 HCV 핵심유전자를 함유하는 유전자 이전 마우스에서 인슐린에 대한 반응이 저하되고 그 보상 작용으로 인해 고인슐린혈증이 나타남을 시사한다. 췌장 세포의 면적 또한 실험군에서 대조군에 비해 3배 이상 증가되어 이를 뒷받침하고 있으며 두 군 모두 $\beta$세포섬에 염증 세포의 침윤은 없었다. 8주간의 고지방식 이후 두 군 간에 체중의 상승 정도는 차이가 없었으나 식이 섭취 후 혈당의 상승과 인슐린의 상승 정도는 실험군에서 현저히 높았다. 골격근에서의 당섭취율은 대조군과 실험군 간에 차이가 없었던 반면 일정한 간 당 생산을 유지하기 위해 실험군에서 더 많은 인슐린을 필요로 하였다. 이는 HCV 감염에 따른 인슐린 저항은 골격근에서보다 간에서 기인함을 시사한다. 인슐린 저항의 유발 인자인 간내 TNF-$\alpha$는 대조군에 비해 실험군에서 2배 높았으며 TNF-$\alpha$에 의해 억제되는 인슐린 수용체 기질-1 (Insulin receptor substrate-1; IRS-1)의 티로신 인산화(tyrosine phosphorylation)는 대조군에서 인슐린 농도가 증가할수록 발현이 증가한 반면 실험군에서는 인슐린 농도와 상관없이 발현이 억제되었으며 항TNF-$\alpha$항체를 투여하였을 때 발현이 다시 증가되었다. 항TNF-$\alpha$ 항체 투여 여부에 따른 혈액내 인슐린 농도와 혈당을 각각 실험군과 대조군으로 나누어 비교해 보았을 때 실험군에서 항TNF-$\alpha$ 항체 투여 후 혈액내 인슐린 농도가 현저히 감소하였고 실험군의 혈당 또한 항TNF-$\alpha$ 항체 투여 후 대조군의 것과 같은 정도로 감소하였다. 결론적으로 간내 HCV 핵심단백(core protein)의 존재는 인슐린에 의한 간 당 생성 억제 과정을 방해하여 인슐린 저항성 형성에 직접적으로 관여함을 알 수 있다.