만성 간염 환자에서 유디비 (UDB)와 대조약(DDB)의 유효성 및 안전성 비교평가: 8주 무작위배정, 활성약물 대조, 이중맹검 및 평행군에 의한 제3상 임상시험

A 8weeks, Double blind, Randomized Comparative Clinical Trial Comparing The Efficacy and Safety between UDB and DDB for Chonic Hepatitis : Phase III Study

목 적 : UDB캅셀은 DDB(Biphenyl dimethyl Dicarboxylate) 12.5mg와 UCDA(Ursodeoxycholic acid) 50.0 mg의 복합제제이다. 2상연구에서 나타난 최적의 용법 및 용량에 따라 UDB와 대조약(DDB)을 만성 간질환 환자에 투여하면서 8주 무작위배정, 활성약물 대조, 이중맹검, 평행군에 의한 제3상 임상시험을 통해 UDB의 유효성 및 안전성을 알아 보고자 하였다. 대상 및 방법 : 간조직 검사 또는 임상적 소견에 의하여 진단이 확정된 만성 간염 환자 중 자의적으로 본 임상연구에 참가함을 서면으로 동의한122명을 피험자로 하였고 무작위로 두군으로 나누어 각각 UDB와 DDB를 8주간 투여하였다. 총 10주간의 엄상시험에서 시험약의 유효성 검정을 위해 일차 평가변수로 UDB 투여 전(baseline)과 투여4주, 투여8주 및 추적 기간(10주)에 UDB군과 DDB군간 ALT수치의 차이를 비교하였다. 이차 평가변수로 UDB 투여 전, 투여4주 투여8주 및 추적기간(10주)에 ALT 수치의 정상화율을 DDB를 투여한 군과 비교하였다. 또한 임상시험 결과가 각 피험자들의 간염 원인 인자(HBV, HCV, 만성간염, 및 HBV+HCV)에 의해 영향을 받는지를 비교하였다. 결과 : 투여 8주째에 UDB군과 DDB군의 ALT level은 각각 $24.5{\pm}18.5$ IL/U와 $32.3{\pm}22.2$ IU/L(p=0.038)였다. 투여기간 동안 나타난 정상 화율은 4주, 8주에서 UDB군과 DDB군에서 각각 86.9% vs 73.8%(p=0.068), 85.2% vs 72.1% (p=0.068)이었고, 투여종료 후 추적 기간인 10주에서는 각각 19.6% vs 16.4% (p=0.319)였다. 만성 간염의 원인인자가ALT수치의 하강에 미치는 영향은 없었다. 임상시험기간중 전례에서 약물의 부작용은 관찰되지 않았다. 결론 : ALT수치가 지속적으로 상승되어 있는 만성 간질환 환자에서 UDB의 투여시 혈청 ALT수치를 감소시키는 효과가 통계적으로 유의하였으며 혈청 ALT 정상화율도 대조군에 비해 우월한 경향을 나타내었고 약물의 투여 중지 후에도 대조군에 비해 낮은 ALT수치를 유지하였다. 또한 임상시험 기간 동안 약물과 관련된 부작용(ADR)이 발생하지 않았다. 따라서 UDB는 본 임상연구 기준에서 포함하는 모든 병력의 만성 간질환에서 ALT 수치가 지속적으로 상승해 있는 경우 효과적이고도 안전하게 투여할 수 있는 제제로 생각된다.

Background/Aims : UDB is a new product of DDB(biphenyl dimethyl dicarboxylate) and UDCA(ursodesoxycholic acid) combination, each of which has been used for managing chronic liver disease. We conducted a phase III randomized clinical trial to compare the efficacy and safety of UDB versus DDB in Korean with chronic liver disease. Methods : 122 voluntary patients with chronic hepatitis who showed increased level of serum alanine aminotransferase(ALT) were randomly allocated to two groups. For 8 weeks, UDB were administered to 61 patients and DDB to 61 patients. To evaluate the efficacy and safety of UDB, we primarily evaluated the degree of decrement of serum ALT level between two groups. Secondarily the proportions of patients who showed normal of AL T at $4^{th}\;week,\;8^{th}\;week\;and\;10^{th}$ week in each group were also evaluated. We also examined the effect of underlying etiologies of chronic hepatitis on the results. Adverse effects were monitered during the 8-week treatment and 2-week follow up period. Results : The serum level of ALT of UDB group was lower than that of DDB group at the end of 8-week administration$(24.5{\pm}18.5\;IU/L\;/vs.\; 32.3{\pm}22.2\;IU/L,\;p=0.038)$. The proportions of patients who showed normal ALT level in UDB and DDB group were 86.9% and 73.8% at $4^{th}$ week(p=0.068), 78.7% and 72.7% at $8^{th}$ week(p=0.077) and 18.0% and 16.4% at $10^{th}\;week(p=0.638).$ The viral etiologic factors had no influence on the results. There were no significant adverse effects or toxicities during treatment and follow-up period. Conclusions : UDB is safe and more effective than DDB in the treatment of chronic hepatitis.