Effect of Erythrocyte Thiopurine Methyltransferase (TPMT) Activity on Azathioprine Immunosuppression Therapy in Renal Transplant Recipients

신이식환자에서 Thiopurine Methyltransferase의 활성이 Azathioprine 치료에 미치는 영향

Background : The polymorphism of thiopurine methyl transferase (TPMT) is reported in several ethnic groups and low TPMT activity is known to be related to increase toxicity of azathioprine in leukemia patients. We studied the influence of erythrocyte TPMT activity on the concentration of 6-thioguanine (TGN) and its therapeutic implications in Korean renal transplant recipients receiving azathioprine treatment. Methods : Forty one renal transplant recipients on triple immunosuppressive therapy were recruited and data from 39 of them could be analyzed. At the time of three months after the renal transplantation, therapeutic results were assessed as one of toxic, adequate or insufficient by pre-determined clinical and laboratory criteria. Pre- and post-treatment TPMT activities were also compared by paired t-test to evaluate the possible enzyme induction. Regression analysis between TPMT activity and 6-TGN concentration and logistic regression analysis between TPMT activity and therapeutic results were done. Results : Pre-treatment TPMT activity was $11.9{\pm}3.1\;(mean{\pm}SD)$ (nmole/hr/ml packed RBC) and did not show any modality, which were compatible with previous reports in 309 healthy Korean children and 360 healthy Korean adults. TPMT activity was significantly increased to $15.5{\pm}4.0\;(mean{\pm}SD)$ (nmole/hr/ml packed RBC) after azathioprine treatment (p<0.01). 6-TGN concentration did not correlate with either preor post-treatment TPMT activity (p>0.05). Initial TPMT activity and 6- TGN concentration were not related to therapeutic results in Korean renal transplant recipients (p>0.05). Conclusion : TPMT activity was significantly increased after azathioprine treatment. Both pre- and posttreatment TPMT activity did not show any significant relationships with 6- TGN concentrations or therapeutic results. These data suggest that baseline TPMT activity is not useful in predicting the incidence of severe toxicity and rejection episodes. To clarify the debate on the relation between TPMT activity and therapeutic results of azathioprine, large scale trial in well-controlled conditions would be necessary in the future.

연구배경 : TPMT 효소는 여러 인종에서 유전적 다형성이 있으며 백혈병 환자에서 azathioprine 치료시 TPMT 활성이 낮은 경우 활성 대사물인 6-TGN의 독성이 증가되었다. 본 연구에서는 azathioprine으로 면역억제요법올 시행하는 신장이식환자에서 TPMT 활성의 다형성에 따라 6-TGN의 농도 및 치료 효과에 영향을 미치는지를 연구하고자 하였다. 방 법 : 신장이식 후 triple therapy를 시행하는 41명의 환자를 모집하였으나, 그 중 39명만이 분석되었다. 신장이식 후 3개월 시점에서 임상적, 이화학적 검사 결과로부터 치료 결과를 독성발현군, 치료적정군, 치료 부족군으로 분류하였다. 투약 전후의 TPMT 활성도를 paired t-test로 비교하여 TPMT 활성의 유도를 관찰하였다. TPMT 활성도와 6-TGN의 농도의 상관관계를 분석하였고 치료효과군에 따른 TPMT 활성도 또는 6-TGN 농도와의 관련성을 분석하기 위하여 로지스틱 회귀분석올 실행하였다. 결 과 : Azathioprine으로 면역억제요법을 시행하는 신장 이식환자를 대상으로 치료시작 전에 적혈구내의 TPMT 활성도를 측정한 결과, TPMT 활성도는 $11.9{\pm}3.1\;(mean{\pm}SD)$ (nmole/hr/mL packed RBC)로 나타났으며, 이러한 결과는 기존 정상 한국인의 분포$(12.0{\pm}2.9)$와 유사하였다. Azathioprine 면역억제요법 시행 후 TPMT 활성도는 $15.5{\pm}4.0\;(mean{\pm}SD)$ (nmole/hr/mL packed RBC)으로 증가하였고 이러한 TPMT 활성도의 증가는 통계적으로 유의하였다(p<0.01). Azathioprine의 활성 대사물인 6-TGN의 적혈구내의 농도와 azathioprine 투여 전 또는 투여 후의 TPMT 활성도와의 역상관성 을 관찰할 수 없었다(p>0.05). 치료 전 TPMT 활성도 또는 6-TGN 농도와 환자 개개인의 치료 결과와는 관련성이 없었다(p>0.05). 결 론 : 이상의 결과로부터 환자 개개인의 TPMT 활성도 검색은 심각한 부작용 및 치료 부족에 의한 거부반응을 예측할 수 있는 지표로 이용되기 어렵다. 이러한 결과는 한국인의 TPMT 활성도의 분포가 unimodal하여 개개인의 활성도 차이가 심하지 않기 때문인 것으로 사료되며, 이후에 관련된 연구가 필요하다.