Synergism Between Ceftriaxone and Amikacin Against a Intermediately Resistant Klebsiella pneumoniae Strain Tested by an in Vitro Pharmacokinetic Model

시험관내 역동모델을 이용한 Klebsiella Pneumoniae에 대한 Ceftriaxone과 Amikacin의 병용요법

Background : A checkerboard titration method, E-test, or time-kill curve method usually tests synergism between two antibiotics. These methods have the limitation that the synergism is determined at the fixed concentration of the antibiotics. In this study, we investigated the possible synergism between ceftriaxone and amikacin against an isolate of Klebsiella pneumoniae with intermediate resistance to both antibiotics by an in vitro pharmacokinetic model. Methods : Logarithmic-phase culture was exposed to the peak serum concentrations of ceftriaxone and amikacin alone or in combination. Then human elimination pharmacokinetics was simulated. Bactericidal activities were analyzed by viable counts and compared with the results of the E-test and the time-kill curve study. Results : The results of E-test were discordant with those of time-kill curve method. Time-kill and pharmacokinetic studies revealed that antibiotic combinations were synergistic. In in vitro pharmacokinetic study, each antibiotic alone failed to reduce bacterial counts, but the significant decrease in bacterial counts and a marked delay up to 19.9 h in the combination assay were present. Conclusion : There was a synergism between ceftriaxone and amikacin at dynamically declining antibiotic concentrations, resulting in a significant killing of an intermediate resistant K. pneumoniae. Infections by K. pneumoniae showing the low degree of synergism in E-test could possibly be treated by a combination of theses drugs.

연구 배경: 항균제에 대한 병용 요법의 효과를 평가하기 위한 실험실내 방법으로는 checkerboard 적정법, E-test 및 time-kill curve 분석 등이 있다. 그러나 이들 방법은 고정된 항균제 농도에서 실험을 실행하는 단점 때문에 약제 상승 효과(synergistic effect)를 평가하기에는 부적합하다. 본 실험에서는 시험관내 역동 모델을 이용하여 ceftriaxone과 amikacin에 대해 중등도 내성을 보이는 K. pneumoniae를 대상으로 두 약제 사이의 상승효과를 확인 하고자 하였다. 방 법: 대수증식기의 균주 배양액에 최고 혈중 농도가 되도록 항균제를 첨가한 후 syringe pump를 이용해서 생 체내와 같은 약물동력학적 조건을 설정하였다. 시간에 따른 균주수를 측정하여 살균 효과를 분석하였으며, E-test 및 time-kill curve method와의 비교를 통해서 약효 분석 방법으로써의 가치 및 효율성을 평가하였다. 결 과: E-test를 이용하여 분석한 FIC index는 1.0으로 정의상으로는 두 약제 사이에 상승 효과가 없었다. Time-kill 방법 및 시험관내 역동 모델을 이용한 분석은 상승 효과가 있는 것으로 판명되었다. 시험관내 역동 모델에서 ceftriaxone 및 amikacin을 단독 사용한 경우는 균주수를 감소시키지 못하였으나, 병용 요법은 빠른 초기 살균 능력과 긴 성장 지연 효과를 보였다. 결 론: Ceftriaxone 및 amikacin에 중등도의 내성을 보이는 K. pneumoniae에 의한 감염증의 경우 단독요법에서 사용되는 양보다 적은 용량을 병용함으로써 충분히 치료가 가능할 것으로 예측되며, E-test와 같은 전통적인 방법과 시험관내 역동 모델의 조합을 통해서 치료 호과를 효율적으로 예측할 수 있는 분석 체계를 확립할 수 있으리라 생각된다.