Pharmacokinetics of Metoprolol in Chronic Liver Disease

만성 간질환 환자에서 Metoprolol의 약동학에 관한 연구

Background : Metoprolol, the selective ${\beta}_1$-adrenoceptor antagonist, is eliminated primarily by hepatic metabolism. Usually less than 5% of an oral dose is excreted unchanged in the urine. Metoprolol is a highly extracted drug and its ${\alpha}$-hydroxylation pathway is mediated by CYP2D6. Therefore, it is often used as a probe drug to measure the metabolic capacity of liver. Method : The effects of impaired liver function on the pharmacokinetics of metoprolol were studied in 16 patients with hepatic cirrhosis (modified Child-Pugh class B and C group : 9 and 7 persons, respectively) together with 8 healthy volunteers. Pharmacokinetic parameters in these patients were compared to those in normal subjects. All subjects were given single oral doses of 50mg in the morning fasting state. Blood and urine samples were collected serially. The concentrations of metoprolol and ${\alpha}$-OH metoprolol in the biological fluids were measured by high-performance liquid chromatography using fluorescence detector. Results : There were statistically significant differences in $C_{max},\;T_{max},\;t_{1/2{\beta}}$, and $AUC_{0-12hr}$ of metoprolol between the patients and the normal subjects (p<0.05), ${\alpha}$-OH metoprolol produced by CYP2D6 was also measured and significant differences in both $C_{max}$ and $T_{max}$ were observed. There was no statistically significant difference in pharmacokinetic parameters between modified Child-pugh class B and C groups. Conclusion : For the sake of safety, the reasonable initial dose of metoprolol for the patients with portocaval shunts or advanced liver disease would be about one third of the usual dose, although the potential for adverse reactions is tempered by the flat dose response curve and the wide therapeutic index of this drug.

연구배경 : 간기능은 심하게 진행되기 전까지는 단백합성기능, 배설기능, 약물대사기능 등이 잘 보존되며, 고추출율 약물은 저추출율 약물에 비해 약물 대사능과 간기능의 장애 정도간에 더 밀접한 상관관계가 있음이 알려져 있다. 선택적 ${\beta}_1$-adrenoceptor 길항제인 metoprolol은 주로 간에서 대사되며 경구투여시 1차통과효과(first pass effect)가 큰 고추출율 약물로, metoprolol의 ${\alpha}$-수산화 대사는 간장의 CYP2D6 활성도를 측정하는데 이용되고 있다. 따라서 본 연구에서는 비교적 진행된 간기능 장애를 지닌 modified Child-Pugh class B군과 C군에 해당하는 만성 간질환 환자에서 metoprolol 및 ${\alpha}-OH$ Metoprolol의 약동학적 성상을 대조군과 비교함으로써, 간기능 장애정도에 따른 약물대사능의 변화(특히 CYP2D6 활성도의 변화)를 규명하고자 하였다. 대상 및 방법 : 정상대조군 피험자 8명과 modified Child-Pugh class B군 9명 및 C군 7명을 대상으로, metoprolol 50 mg을 경구로 일회투여후 경시적으로 혈장과 요중 metoprolol 및 그 대사체인 ${\alpha}$-OH metoprolol의 농도를 관찰하였다. Metoprolol 및 ${\alpha}$-OH metoprolol의 혈장과 요중 농도는 형광검출기를 이용하여 HPLC로 측정하였으며, 약동학적 파라미터는 noncompartmental 분석법으로 산출하였다. 결과 : Metoprolol의 약동학적 변수중 $C_{max},\;T{max},\;t_{1/2{\beta}}$, $ACU_{0-12hr}$가 환자군과 대조군간에 통계적으로 유의한 차이를 나타내었으며 , ${\alpha}$-OH metoprolol에 대해서는 $C_{max}$와 $T_{max}$가 두 군간에 통계적으로 유의한 차이를 나타내었다. 환자들을 modified Child-Pugh class B군과 C군으로 나누어 비교시에는 약동학적 파라미터들에 차이가 없었다. 결 론 : 본 연구결과 정상대조군의 metoprolol 혈장농도곡 선하면적은 만성 간질환 환자군의 약 35%였으므로, 만성 간질환 환자에서 metoprolol의 초기용량은 정상인의 약 3분의 1 용량으로 시작하고 유지용량은 각 환자의 임상반응에 따라 조정하는 것이 바람직할 것으로 사료된다.