The Protective Effect of Inhaled Heparin, Cromolyn, Budesonide, and Furosemide on Exercise-induced Asthma

운동유발성 천식의 기관지 수축에 대한 Heparin, Cromolyn, Budesonide, Furosemide 흡입 치료의 효과

Background : The purpose of the present study was to determine the protective effect of antiasthmatic activity of inhaled heparin, cromolyn sodium, budesonide, furosemide in exercise-induced asthma(EIA). The other important considerable point of this study was the mechanism of bronchoconstriction on EIA. Methods : Eight subjects with a history of EIA were studied on 5 different experiment days. After obtaining baseline $FEV_1$ and FVC, subjects performed a standardized exercise challenge. EIA was assessed by measurement of $FEV_1$ before and after exercise. On experiment day 4, the exercise challenge was performed after the subjects inhaled either heparin (1,000 units/kg/day for 5 days), furosemide (1mg/kg for 5 days), cromolyn (4mg/day for 5 days), or budesonide ($400{\mu}g/day$ for 5 days). On experiment day 5, the methacholine bronchial provocation test was performed. On experiment day 3, activated partial thromboplastine time(aPTI) was checked. Results : Maximum decrements of $FEV_1$ (mean${\pm}$SE) among 0 to 120 minutes after exercise were as follows : heparin was $83.1{\pm}4.81%$ (p=0.010), furosemide was $80.5{\pm}6.87%$ (p=0.071), cromolyn was $86.8{\pm}6.53%$ (p=0.340), and budesonide was $79.4{\pm}7.31%$ (p=0.095). Above medications were compared to the control value ($72.5{\pm}18.2%$) by paired t-test. No medications had effect on $PD_{20}$ of methacholine bronchial provocation test The results were control $1.58{\pm}0.49{\mu}mol$), heparin ($4.17{\pm}1.96{\mu}mol$), furosemide ($1.85{\pm}0.86{\mu}mol$), cromolyn ($2.19{\pm}0.89{\mu}mol$), and budesonide ($3.38{\pm}1.77{\mu}mol$), respectively(p>0.05). The inhaled heparin had no effect of anticoagulation. Conclusion : These data demonstrate that inhaled heparin has a protective effect on EIA. The effect of inhaled cromolyn was statistically absent with manufacture's recommended dosage on EIA. So, the dosage of cromolyn should be carefully evaluated in future. Although inhalation of budesonide and furosemide have no statistical significance compared to control, these drugs also have some protective effects on EIA.

연구배경 : 운동유발성 천식은 운동후 기관지 수축을 일으키는 질환으로 기도내 열과 수분의 손실로 비만세표의 기관지 수축물질이 유리되어 발생되는 것으로 알려져 있으나 논란이 많은 실정이며 그 치료 또한 $\beta_2$-수용체 자극제 및 cromolyn을 흡입하는 것이 가장 좋다고 인정되어 왔으나 최근 운동 유발성천식의 발생기전에 기초한 여러 가지 약물의 효과가 관심의 대상이 되고 있다. 이에 저자들은 furosemide, budesonide, 헤파린 및 cromolyn의 운동유발성 천식의 예방효과를 알아보고자 본 연구를 시행하였다. 방 법 : 운동유발성 천식으로 진단받은 8명(남자 5명)을 대상으로 하였고, 대상환자들의 운동전 폐기능 검사소견은 $FEV_1$ 3.39L (93.5%), FVC 4.06L (95.1%), $FEV_1$/FVC 89.6%였고, 온도와 습도가 동일한 조건에서 운동시험을 실시하였다. 헤파린과 furosemide는 연무기를 이용하여 각각 Kg당 1,000 units와 1mg을 흡입하였고, cromolyn과 budesonide는 inhaler를 이용하여 각각 $1,000{\mu}g$과 $200{\mu}g$을 5일간 흡입하였으며, 약제 흡입후 운동시험와 methacholine 기관지 유발검사를 실시하였다. 결 과 : 운동후 120분 까지의 $FEV_1$의 최대 감소치는 cromolyn $86.8{\pm}6.53%$, budesonide $79.4{\pm}7.31%$. 헤파린 $83.1{\pm}4.81%$, furosemide $80.5{\pm}6.87%$로 대조군 $72.5{\pm}18.2%$에 비하여 헤파린은 통계적으로 유의하게 증가하였고(p=0.010), cromolyn, furosemide와 budesonide는 통계적 유의성은 없었으나(p>0.05) 모두 대조군에 비하여 증가된 결과를 보였다. 4가지 약제의 $FEV_1$의 최대 감소치에 대한 다중 비교에서는 통계적으로 유의한 차이가 없었으며(p>0.05) 수치적으로는 헤파린이 가장 증가된 결과를 보였다. 헤파린 흡입 3일째에 측정한 aPTT는 흡입전과 차이가 없었다.(p>0.05) 약제 흡입후 methacholine 기관지 유발검사의 $PD_{20}$은 cromolyn $2.19{\pm}0.89$, budesonide $3.38{\pm}1.77$, heparin $4.17{\pm}96$, furosemide $1.85{\pm}0.86$으로 대조군 $1.58{\pm}0.49$에 비하여 각각 유의한 차이가 없었다.(p>0.05) 결 론 : 이상의 결과로 운동유발성 천식환자에서 운동전 헤파린 흡입으로 운동후 기관지수축을 예방할 수 있으며 cromolyn은 용량 및 투여기간에 대한 연구가 더 필요할 것으로 판단된다. 또한 furosemide와 budesonide의 흡입은 통계적 유의성은 없었으나 어느정도의 효과를 나타낼수 있는 것으로 보여 향후 더 많은 환자를 대상으로 한 연구가 필요할 것으로 사료된다.