Early Time Course of Immunopathologic Changes in Coronary Arteries of Heterotopically Transplanted Mouse Heart

이소 생쥐심장이식 모델에서 조기 시간경과에 따른 관상동맥의 면역병리학적인 변화

  • 이정렬 (서울대학교 어린이병원 흉부외과, 서울대학교의과대학 흉부외과학교실, 서울대학교 의학연구원부설 심장연구소) ;
  • 임홍국 (서울대학교 어린이병원 흉부외과, 서울대학교의과대학 흉부외과학교실, 서울대학교 의학연구원부설 심장연구소) ;
  • 서정욱 (서울대학교병원 병리과, 서울대학교의과대학 병리학교실 서울대학교 의학연구원부설 심장연구소)
  • Published : 1998.12.01

Abstract

Background: In this study, we investigated the early time course of expression of the major histocompatibility(MHC) antigens, intercellular adhesion molecule-1(ICAM-1), vascular cell adhesion molecule-1(VCAM-1), interleukin-6 and the histopathological changes in the coronary arteries of cardiac allografts exchanged between inbred mice strains that differ in one loci of class I major histocompatibility antigen (B10.BR to B10.A). Material and Method: No immunosuppressive therapy was used. Both allografts and the hearts of the recipients were harvested at 7(group 1, n=6), 15(group 2, n=6), 21(group 3, n=6), and 30(group 4, n=6) days after transplantation. They were examined by immunohistochemistry, microscopy and morphometry. All allografts had contractions at the time of harvest. Result: A strong MHC class I antigen expression was present on the endothelial and medial cells of the coronary arteries in group 1 and remained unchanged in the rest of the groups. However, MHC class II reactivity was none or very little at any time. Mild to moderate ICAM-1 expression was observed on the endothelial cells, but not on the medial cells at any time by 30 days. VCAM-1 expression was strong both on the endothelial and medial cells at any time. Moderate degree expression of interleukin-6 was observed from 7 to 30 day specimens. Histopathologically, percentage of affected vessels(vessels with intimal thickening) was less than 10 % in 7 day group and increased up to 50 % at 30 days. Mean percent narrowing of the lumen of the affected vessels revealed less than 20 % at 7 days and 40 % at 30 days. The area occupied by tropomyosin positive cells in the intimal lesion, graded from 0 to 3, showed gradual increase but remained between grade 0 to 1 by 30 days. Medial integrity was also well preserved at any time. Moderate perivascular mononuclear cell infiltration was observed at 7 days and it was progressively increased upto 30 days. Recipients' heart revealed no positive immunopathologic findings. Conclusion: In this study, the early time course of progression of the transplantation vasculopathy was demonstrated in the murine heterotopic heart transplant model.

배정: 연구자 등은 본 연구에서 가속화된 이식동맥 경화증의 조기 진행경과를 규영하기 위하여 제1분류 주 조직적합성항원(빠IC class 1)의 한지 라만 다른 생쥐 종조합을 이용하여 이소심장이식을 시행하고 이식성장 의 관상동맥에서의 주조직적합성항원(MHC), 세포간부착분자-1(ICAM-l), 혈관세포부착분자-1 (VCAM-l), 인터 루킨-6의 발현 및 조직병리학적 병변의 변화 양상이 이식 후 4주 이내의 조기에 시간 경과에 따라 어떻게 변화하는지를 관찰하였다, 대상 및 방법; 생후 7-10주된 BIO.A 생쥐를 공여심장으로, BIO.BR 생쥐를 피이식 생쥐로 이용하였다. 이식후 피이식생쥐에 면역억제요법은 사용하지 않았으며 군을 7일, 15일, 21일, 30일 등 네 군으로 분류하여 각각 해당되는 날짜에 공여심장과 피이식생쥐의 심장을 적출하였다. 성장조직표본은 면역조직화학법, 현미경적소견, 형태학적 측정법으로 분석하였으며 평가는 중복관찰을 통한 경, 중등, 강의 등 급체계로 반정량적인 방법으로 평가하였다 결과: 제1분류 주조직적합성항원의 발현은 7일 경과 표본에서 이미 강하게 발현되기 시작하였으며 그 후에도 계속 높은 수준으로 유지되었다. 제2분류 주조직적합성항원 의 발현은 모든 군에서 미미하거나 발현이 되지 않았다, 세포간부착분자-1 발현은 7일 경과 표본부터 경도 내지 중등도로 관상동맥내펴세포에서 발현되었으나 혈관중층세포에서의 발현은 관찰되지 않았다. 혈관세포 부착분자-1 발현은 네군 모두에서 헐관내피세포 및 중층세포에서 강하게 발현되었다. 인터루킨-6의 발현은 모든 군에서 중등도로 발현이 되었다. 조직병리학적 소견의 변화양상은 혈관내피세포의 증식을 보이는 혈관 이 7일 경과 표본에서는 관찰혈관 중 평균 10%에서 보이다가 30일 경과 표본에서는 50%의 혈관에서 관찰되었다. 그 결과 혈관 내강의 면적의 감소가 20%에서 40%로 증가하였다. 혈관중층펑활근의 증식여부를 관찰 하기 위한 트로포마이오신 염색의 결과는 적어도 30일까지는 경도 이하로 관찰이 되었으며 중층완전성도 역시 잘 유지되었다. 혈관주변 단핵세포 침윤은 7일 경과 표본에서 중등도 정도로 관찰되다가 이후 점진적으로 증가하는 양상을 보였다. 피이식생쥐의 심장표본에서는 네군 모두에서 연역병리학적인 소견이 전혀 관찰 되지 않았다 결론: 본 연구에서 이소 생쥐심장이식 모델에서 공여심장의 관상동맥에서 발현되는 부착물질 및 싸이토카인 등이 이미 7일 이내의 조기부터 발현되기 시작하는 것을 규명하였으며 혈관내막세포증식, 혈관주변세포침윤 등 조직영리학적인 병변의 진행양상 역시 30일이 경과하는 사이에도 점진적으로 진행하는 양상이라는 사실을 발견하였다. 연구자 등은 연구 결과를 토대로 기속화된 이식동맥 경화증이 급작스런 현상이 아닌 만성적인 면역반응의 결과일 가능성이 높다고 추론하였다.

Keywords

References

  1. J Heart Lung Transplant v.11 no.1 Cardiac allograft vasculopathy: Current concepts, recent developments, and future directions Hosenpud JD;Shipley GD;Wagner CR
  2. Am J Pathol v.138 no.4 Human coronary transplantation-associated arteriosclerosis: Evidence for a chronic immune reaction to activated graft endothelial cells Salomon RN;Hughes CCW;Schoen FJ;Payne DD;Pober JS;Libby P
  3. The Lewis-to-F-344 allograft model v.53 no.5 Experimental graft arteriosclerosis: I Adams DH;Tilney NL;Collins Jr. JJ;Karnovsky MJ
  4. Relative roles of major and minor antigens v.42 no.1 Rejection of murine cardiac allografts: I Burdick JF;Clow LW
  5. Progress in Cardiovascular Diseases v.32 no.6 Immunologic aspects of rejection Marboe CC;Buffaloe A;Fenoglio Jr. JJ
  6. Kinetic analysis of mononuclear cell infiltrate and MHC-class 1/class Ⅱ expression in donor tissue v.50 no.2 The influence of MHC and non-MHC genes on the nature of murine cardiac allograft rejection: I Wang YC;Mayne A;Sell KW;Ahmed-Ansari A
  7. Transplant Proc v.22 no.1 Chronic rejection-Graft arteriosclerosis Foegh ML
  8. Am J Pathol v.137 no.4 Accelerated arteriosclerosis in heart transplant recipients is associated with a T-lymphocyte-mediated endothelialitis Hruban RH;Beschorner WE;Baumgartner WA;et al
  9. Induction of vascular adhesion molecules during rejection of human cardiac allografts v.54 no.3 Taylor PM;Rose ML;Yacoub MH;Pigott R
  10. J Heart Lung Transplant v.12 no.5 Experimental cardiac allograft vasculopathy in mice Ardehali A;Billingsley A;Laks H;Drinkwater Jr. DC;Sorensen TJ;Drake TA
  11. Transplanatation v.16 no.4 Primarily vascularized allografts of hearts in mice: The role of H-2D, H-2K, and non-H-2 antigens in rejection Corry RJ;Winn HJ;Russell PS
  12. Lancet v.22 Production of severe atheroma in a transplanted human heart Thomson JG
  13. Am J Clin Pathol v.97 no.3 Autopsy findings in cardiac transplant patients: A 10-year experience Graham AR
  14. J Heart Transplant v.9 no.4 Pathologic features in long-term cardiac allografts Pucci AM;Forbes C;Billingham ME
  15. J Heart Lung Transplant v.11 no.3 Histopathology of graft coronary disease Billingham ME
  16. J Heart Lung Transplant v.12 no.6 Expression of major histocompatibility antigens and vascular adhesion molecules on human cardiac allografts preserved in university of Wisconsin solution Ardehali A;Laks H;Drinkwater Jr. DC;et al
  17. Am J Pathol v.144 no.2 Coronary atherosclerosis in transplanted mouse hearts. I. Time course and immunogenetic and immunopathological considerations Russell PS;Chase CM;Winn HJ;Colvin RB
  18. J Heart Lung Transplant v.11 no.3 Lymphocytic subsets and histopathologic changes associated with the development of heart transplant arteriosclerosis Cramer DV;Wu GD;Chapman FA;Cajulis E;Wang HK;Makowka L
  19. Circulation v.92 no.7 Induction of interleukin-6 synthesis in the myocardium: Potential role in postreperfusion inflammatory injury Kukielka GL;Smith CW;Manning AM;Youker KA;Michael LH;Entman ML
  20. Surgery v.118 no.2 Interleukin-6 production after thermal injury: Evidence for nonmacrophage sources in the lung and liver Bankey PE;Williams JG;Guice KS;Taylor SN
  21. Am Heart J v.126 no.6 Cardiac allograft vasculopathy Ardehai A;Drinkwater Jr. DC;Laks H;Drake TA
  22. Current Opinion in Cell Biology v.4 Leukocyte-endothelial cell interactions McEver RP
  23. Circulation v.89 no.4 Differential expression of the cell adhesion molecules ICAM-1, VCAM-1, and E-selection in normal and posttransplantation myocardium: Cell adhesion molecule expression in human cardiac allografts Tanio JW;Basu CB;Albelda SM;Eisen HJ
  24. Am J Pathol v.144 no.5 Endothelial and smooth muscle cells express leukocyte adhesion molecules heterogeneously during acute rejection of rabbit cardiac allografts Tanaka H;Sukhova GK;Swanson SJ;Cybulsky MI;Schoen FJ;Libby P
  25. J Immunol v.153 Murine VCAM-1: Molecular cloning, mapping, and analysis of a truncated form Kumar AG;Dai XY;Kozak CA;Mims MP;Gotto AM;Ballantyne CM
  26. Transplantation v.55 no.3 Implications of de novo ELAM-1 and VCAM-1 expression in human cardiac allograft rejection Ferran C;Peuchmaur M;Desruennes M;et al
  27. Transplantation v.55 no.2 Analysis of inflammatory endothelial changes, including VCAM-1 expression, in murine cardiac grafts Pelletier RP;Morgan CJ;Sedmak DD;et al
  28. Transplantation v.56 no.2 Treatment with anti-vascular cell adhesion molecule 1 monoclonal antibody induces long-term murine cardiac allograft acceptance Orosz CG;Ohye RG;Pelletier RP;et al
  29. Am J Pathol v.142 no.6 Increased interleukin-1β and fibronectin expression are early features of the development of the postcardiac transplant coronary arteriopathy in piglets Clausell N;Molossi S;Rabinovitch M