Plasma Concentration of Carbamazepine-epoxide in Korean Pediatric Patients with Epilepsy

소아 간질환자에서 혈중 Carbamazepine-epoxide 농도 및 이에 영향을 미치는 요인

Background : Carbamazepine-10,11-epoxide(CBZ-E), a major metabolite of carbamazepine (CBZ) has been reported to have antiepileptic and toxic effects. We measured the distribution of the plasma concentrations of CBZ-E and evaluated which factors give an influence on the concentration in Korean epiletic children taking regular dose of CBZ. Methods : Blood samples were drawn at steady-state daily trough CBZ concentrations in 236 pediatric patients with epilepsy $(mean\;age:\;8.99{\pm}3.84\;years,\;weight:\;32.15{\pm}14.60\;kg)$ including 145 patients taking CBZ alone (group M) and 91 patients taking CBZ with other antiepileptics (group P). The plasma concentrations of CBZ and its metabolites (CBZ-E and trans-CBZ-diol) were measured using high performance liquid chromatography (HPLC). Results : The steady-state plasma concentration of CBZ and CBZ-E were widely varied among the 236 pediatric patients $(range:\;0.70{\sim}21.28\;{\mu}g/{\mu}{\ell}\;and\;0.16{\sim}7.90\;{\mu}g/{\mu}{\ell},\;respectively)$, and their ratio CBZ-E/CBZ showed 24 fold variation $(range:0.07{\sim}1.71)$. Group P showed significantly higher CBZ-E concentrations $(1.72{\pm}1.31\;{\mu}g/{\mu}l)$ and CBZ-E/CBZ ratios $(0.33{pm}0.28)$ than those of group M $(1.23{\pm}0.77\;{\mu}g/{\mu}l\;and\;0.20{\pm}0.11,\;respectively)$ with no significant difference in the CBZ dose. The patients taking CBZ and two or more antiepileptics including valproic acid showed higher CBZ-E concentrations and CBZ-E/CBZ ratios than patients taking other combinations. In group M, the CBZ-E concentrations and CBZ-E/CBZ ratios in pediatric patients with ${\leq}\;10$ years were significantly lower than those of patient subgroups with age of ${\geq}\;5$ years and age of $5{\sim}10$ years. The relationships between CBZ-E concentrations and CBZ daily doses or CBZ concentrations were higher in group M compared to those of group P, but those correlations obtained in all study patients were generally low (r<0.30). CBZ-E/CBZ and trans-CI3Z-diol/CBZ ratios also showed low correlations (r<0.25) with daily CBZ doses. Conclusions : These data suggest that the plasma concentrations of CBZ-E are highly variable and are poorly predicted from CBZ dose and/or its concentration in pediatric patients with epilepsy. Polytherapy and age appear to be main factors to perturbate the CBZ-E formation and/or elimination in pediatric patients.

연구 배경 : Carbamazepine-epoxide(CBZ-E)는 CBZ의 치료효과 및 부작용에 관여하는 활성대사물로 이의 농도는 여러 가지 요인에 의해 영향을 받는다. 본 연구에서는 CBZ을 투여중인 한국인 소아 간질 환자에서 CBZ-E의 혈중농도 및 이에 영향을 미치는 요인들에 대하여 분석하고자 하였다. 방법 : CBZ을 단독 투여받는(M군) 145명 및 타 항전간제와 병용투여 받는(P군) 91명의 한국인 소아환자 236명 (평균 연령 : $8.99{\pm}3.84$세, 체중 : $32.15{\pm}14.60kg$)에서 CBZ 투여 후 자가대사유도가 완전히 끝나고 동일한 투여용법에서 충분히 항정상태에 도달한 후 아침투약 직전의 혈액을 취하여, 이로부터 CBZ과 이의 대사산물인 CBZ-EI 및 trans-CBZ-diol 농도를 HPLC로 측정하였다. 결과 : 236명의 소아 환자에서 측정된 CBZ 및 CBZ-E농도는 개인에 따라 현저한 차이를 보였으며 (CBZ 농도 범위 : $0.70{\sim}21.28{\mu}g/ml$, CBZ-E 농도 범위 : $0.16{\sim}7.90{\mu}g/ml$), CBZ-E/CBZ 농도비는 24배까지 차이를 보였다(범위 : $0.07{\sim}1.71$). M군 및 P군간에 투여된 CBZ의 용량에는 유의한 차이가 없었으나, P군의 CBZ-E 농도$(1.71{\sim}1.31{\mu}g/ml)$및 CBZ-E/CBZ 농도비$(0.33{\pm}0.28)$가 M군보다(각각 $1.23{\sim}0.77{\mu}g/ml,\;0.20{\sim}0.11{\mu}g/ml$) 유의하게 높은 것으로 나타났다. CBZ과 함께 valproic acid 등의 다른 항전간제를 한 개 이상 병용 투여하는 환자군에서 병용투여하지 않는 환자군에서보다 CBZ-E 농도 및 CBZ-E/CBZ 농도비가 높은 것으로 나타났다. M군 내에서도 CBZ-E 농도 및 CBZ-E/CBZ 농도비는 연령군에 따라 차이를 보여 10세 이상군에서 5세 이하 연령군 및 $5{\sim}10$세군에 비하여 유의하게 낮은 것으로 나타났다. 한편 CBZ-E 농도와 CBZ 일일투여용량 및 CBZ 농도와의 상관성은 M군에서 P군보다 높은 것으로 나타났으나 그 상관정도는 매우 낮았다(r<0.30). 또한 CBZ-E/CBZ 농도비 및 trans-CBZ-diol/CBZ농도비도 CBZ 일일 투여용량과의 상관성이 매우 낮았다. 결론 : 소아 간질 환자에서 CBZ-E 농도는 개인에 따라 매우 현저한 차이를 보이며, 이는 CBZ의 일일 투여용량 혹은 CBZ 농도로부터 예측할 수 없다. 한편 이들 소아 환자에서 CBZ-E의 생성 및 소실은 타 항전간제의 병용투여 및 환자의 연령 등에 의해 주로 영향을 받을 것으로 사료된다.