Pharmacokinetic Evaluation of Two Controlled Release Formulations of Nifedipine : GITS $(Adalat Oros^{\circledR})$ and Rhotard $(Hadipine^{\circledR})$

Nifedipine 서방성 GITS 제형(아달라트 오로스$^{\circledR}$) 및 Rhotard 제형(하디핀$^{\circledR}$))의 약동학적 특성에 관한 연구

Background : We evaluated the pharmacokinetic/pharmacodynamic characteristics of nifedipine GITS in healthy volunteers and compared the pharmacokinetic characteristics of nifedipine GITS formulation $(Adalat\;Oros^{\circledR})$ and Rhotard formulation $(Hadipine^{\circledR})$. Methods : The trial was a single-blind, randomized, 2-way crossover, reference formulation-controlled study in 12 healthy volunteers. There was a period of at least 7 days separating each treatment period to allow adequate washout. During the first study period, six subjects received a single oral dose of $Adalat\;Oros^{\circledR}$ after overnight fasting and blood samples were taken for up to 48 hours. Blood pressures and pulse rates were measured also. The other six subjects received $Hadipine^{\circledR}$ and were studied in the same way. After 1 week, the 12 subjects received the other drug and were studied in the same manner. Plasma nifedipine levels were assayed by HPLC methods. Results : 1) Safety : There were transient episodes of headache(four of Adalat Oros, five of Hadipine subjects), dizziness (one of Adalat Oros, two of Hadipine subjects) and palpitation (one of Hadipine subjects), but none were serious. 2) Pharmacokinetics : Hadipine, compared Adalat Oros, showed an earlier Tmax $(6.38{\pm}1.39\;vs.\;16.50{\pm}2.06,\;mean{\pm}SEM)$, higher Cmax $(71.38{\pm}15.14\;vs.\;38.56{\pm}4.26)$, and a relatively greater fluctuation in plasma concentration profiles. After Hadipine administration, 5 out of the 12 subjects had a plasma nifedipine concentration of less than 10 ng/mL at 24 hours after drug administration, but after Adalat Oros, all of the 12 subjects had a concentration greater than 10 ng/mL at 24 hours after administration. T>10, the time that the plasma concentration exceeds 10 ng/mL, was significantly longer in Adalat Oros compared to Hadipine $(30.93{\pm}1.94\;vs.\;23.30{\pm}2.72)$(p= 0.017). The 90% CI (confidence interval) for the ratio of means with reference to Adalat Oros was $0.88{\sim}1.38$ for AUC and $1.15{\sim}2.35$ for Cmax, and neither was within the generally required large for bioequivalence $(0.8{\sim}1.25)$. The 90% CI for the difference of means of Tmax with reference to Adalat Oros was $34.1{\sim}88.5%$, which was also not within the required range of $80{\sim}120$. 3) Pharmacodynamics : The diastolic blood pressure showed a statistically significant decrease at $4{\sim}14$ hours after drug administration, but there were no significant differences between the 2 formulations in these normonsive subcts. Conclusion : Hadipine was expected to show a greater fluctuation in plasma concentrations after multiple dosing compared Adalat Oros. Hadipine was shown not to be bioequivalent Adalat Oros because of the significant differences in Cmax, Tmax and the large variation in Cmax values. Therefore, future studies in hypertensive patients will be needed to examine the differences in therapeutic effects.

연구배경 : Nifediplne 서방정인 GITS (Gastrointestinal Therapeutic System) 제형의 인체내 약물동태 특성을 검토하고 nifedipine 서방정 GITS 제형 (아달라트 오로스$^{\circledR}$)과 Rhotard 제형(하디핀$^{\circledR}$)의 약동학적 특성을 비교 검토하였다. 방법 : 12명의 건강한 성인 남성 자원자에서 단일맹검에 의한 무작위 투여, 비교제형 대조 2-way 교차투여 연구를 시행하였다. 각 제형을 일회 경구투여 후 48시간까지 채혈 및 혈압 측정 등을 시행하였으며, 1주일의 washout period 후 다른 제형을 투약하고 같은 방법으로 채혈 및 혈압 측정 등을 시행하였다. 평가기준 : 유효성 :혈중농도 변화양상, 약동학적 파라미터 및 혈압의 변화 양상을 비교하였다. 안전성 :자타각증상, 혈압 및 맥박수, 이학적 검사 등으로 안전성을 평가하였다. 통계분석방법 :개별 약동학 파라미터의 비교는 paired t-test를 이용하였고, 혈압의 경시적 변화 분석은 repeated measures ANOVA를 이용하였다. 결과 : 안전성 : 두통, 어지러움, 심계항진 등의 증상이 일시적으로 있었으나 심각한 경우는 없었다. 약동학 : Hadipine은 Adalat Oros에 비하여 빠른 $Tmax(6.38{\pm}1.39\;vs.\;16.50{\pm}2.06,\;mean{\pm}SEM)$, 높은 $Cmax(71.38{\pm}15.14\;vs.\;38.56{\pm}4.26)$ 및 상대적으로 큰 혈중농도 fluctuation의 양상을 보였다. 5명에서는 하디핀 투여 후 24시간째의 농도가 10ng/mL 이하로 감소하였으나, 아달라트 오로스 투여 후에는 24시간 후에도 피험자 모두에서 10ng/mL 이상의 농도를 유지하였다. 유효혈중농도유지시간 (T>10, 혈중 nifedipine 농도가 10ng/mL 이상 유지되는 시간)은 아달라트 오로스에서 $30.93{\pm}1.94$, 하디핀에서는 $23.30{\pm}2.72$로서 통계적으로 유의한 차이를 보였다. 아달라트 오로스를 기준으로 한 AUC, Cmax 평균의 ratio에 대한 90% 신뢰구간은 AUC의 경우 $0.88{\sim}1.38$로서 일반적으로 bioequivalence에 적용되는 $0.8{\sim}1.25$의 범위에 속하지 않았다. Cmax의 경우는 $1.15{\sim}2.35$으로서, 하디핀의 Cmax는 아달라트 오로스에 비하여 상당히 높은 값을 보였다. Tmax 평균의 차이에 대한 90% 신뢰구간은 $34.1{\sim}88.5%$로서 역시 일반적으로 적용되는 ${\pm}20%$의 범위에 속하지 않았다. 약력학 : 이완기 혈압이 투약 후 $2{\sim}14$시간에 기저치에 비하여 유의하게 감소하였으나, 양 제형간에 통계적으로 유의한 차이는 없었다. 결론 : 반복 투여시 Hadipine은 Adalat Oros에 비하여 혈중농도의 fluctuation이 매우 큰 양상을 보일 것으로 사료된다. Hadipine은 Adalat Oros와 약동학적으로 동등한 특성을 가진다고 볼 수 없었으며, 그 이유는 Cmax, Tmax의 유의한 차이 및 Hadipine Cmax의 큰 variation 둥이다. 따라서 하디핀은 보다 일정치않은 혈압 강하 효과, 즉 아달라트 오로스보다 낮은 T/P 효과비를 보일 가능성이 크므로 고혈압 환자를 대상으로 한 추후 연구를 통하여 두 제형간 강압효과 차이의 규명이 필요하리라 사료된다.