The Phase II Clinical study of Rebamipide(Mucosta Tablet) on Chronic Glomerulonephritis Patients

만성 사구체 신염 환자에 대한 Rebamipide(Mucosta Tablets)의 초기 II 상 임상시험

Background : Activated oxygen species, such as superoxide anion and hydroxyl anion, may be generated in immune-mediated glomerulonephritis and give rise to proteinuria. The proteinuria is thought not only to be a result of glomerular damage but also to lead glomerulonephritis to progressive damage. Rebamipide is known as an antiulcer drug and acts as an oxygen radical scavenger or an antioxidant. So, we examine whether rebamipide could reduce the proteinuria in 19 glomerulonephritis patients. Methods : We administered rebamipide 300mg a day via oral route for 12 weeks to the pathologically diagnosed glomerulonephritis patients with proteinuria more tn 1g per day-8 membranous nephritis, 7 membranoproliferative glomerulonephritis(2 primary MPGN,4 hepatitis B virus-associated glomerulonephritis, 1 Henoch-Scholein nephritis), 2 IgA nephritis, 1 Alport's syndrome, and 1 minimal change renal lesion. We excluded the patients with severe renal dysfunction(creatinine clearance<30ml/min or serum creatinine> 1.4mg/dl). We evaluated drug side effects and laboratory tests including amount of daily urine protein malonaldehyde(MDA) as a indicatior of activity of oxygen radicals, creatinine clearance, and other blood chemistries every 4 weeks for 12 weeks. We compared the amount of proteinuria and MDA at 12th week to those at initiation for determining the effect of rebamipide on glomerulonephritis. We defined improvement of proteinuria as decreased amount of proteinuria over 50%, slight improvement as decreased amount of proteinuria from 25% to 50%, no change as decreased amount of proteinuria less than 25% or increased less than 25%, and deterioration as increased amount of proteinuria over 25%. Before medication, there were 7 patients with nephrotic syndrome, among whom two patients recovered from nephrotic syndrome after 12 weeks medication, and any patient did not progress to nephrotic syndrome during mediaction. Results : There were 2(11.8% ) improvement(in 1 primary MPGN and 1 hepatitis B virus associated MPGN), 5(29.4% ) slight improvement(in 3 MNs, 1 IgA nephritis, and 1 Alport's syndrome), 6(35.3%) no change, and 4(23.5%) deterioration of proteinuria among 17 patients whose amount of proteinuria could be evaluated. MDA concentration was decreased over 50% in 3 patients and from 25% to 50% in 6 patients and increased over 25% in 3 patients. We could not found any different laboratory findings among improved, slightly improved, no changed, and deteriorated patients(p> 0.05, repeated measured ANOVA and Friedman test). We could not find any side effect relatrd to medication of rebamipide. In conclusion : Rebamipide might be safely used as a drug in trying to reduce amount of proteinuria or MDA in chronic nephritis. But it is requested more patients for verifying certain usefulness of rebamipide as a treatment modality in chronic nephritis.

연구배경 : 대부분의 사구체 신염은 면역학적인 원인으로 발생되며 형성된 면역 복합체는 중성 백혈구, 단핵구, 중맥세포, 및 사구체 외피세포 등을 자극하여 활성 산소를 유리시켜 사구체 손상과 단백뇨를 유발할 수 있다. 단백뇨는 사구체 손상의 결과인 동시에 사구체 병면의 진행을 가속화 시키는 악화 인자로도 작용함이 보고되고 있어 단백뇨의 감소가 사구체 신염 치료 방법으로 주목받고 있으며 활성 산소를 억제하는 약물도 사구체 신염에서의 단백뇨 감소 효과가 있다는 실험 결과가 보고되고 있다. 항궤양약제인 레바미피드는 중성구의 활성 산소 유리를 억제하는 역할이 작용 기전의 하나로 보고되고 있어 본 연구에서는 레바미피드의 superoxide 이온의 생성 억제 작용과 hydroxyl 이온의 소거 작용에 주목하여 일차적으로 만성 사구체 신염에 대한 레바미피드의 요단백 감소 효과를 관찰하고 이차적으로 활성 산소의 활성도를 나타내는 malonaldehyde(MDA)농도 변화와 크레아터닌 청소율의 변화에 관한 임상 시험을 실시하여 만성 사구체 신염의 치료제로서 레바미피드의 역할을 규명하고자 하였다. 방법 및 대상 : 신조직 검사로 사구체 신염이 증명되고 하루 1g이상의 단백뇨가 있으며 혈청 크레아티닌이 1.4mg/dl미만이고 크레아티닌 청소율이 30ml/min 이상인 19례의 만성 사구체 신염 환자를 대상으로 12주동안 레바미피드 300mg을 하루에 3회 분복시켰다. 약물 투여 직전 (0주)과 투여후 4주마다 부작용과 24시간 단백뇨 양, MDA, 크레아티닌 청소율 등을 포함한 화학검사를 시행하였고 단백뇨의 개선 정도는 0주와 12주의 24시간 단백뇨를 비교하여 50%이상 감소한 경우 개선, 25%에서 50%감소한 경우 약간 개선, 25%미만으로 감소하거나 25%미만으로 증가한 경우 불변, 25%이상 증가한 경우 악화로 판정하였다. 결 과: 판정가능한 17례 환자 중 단백 2(11.8%)례에서 개선, 5(29.4%)례에서 약간 개선, 6(35.3%)례에서 불변, 4(23.5%)에서 악화되었다. 12주의 MDA농도가 0주에 비하여 50%이상감소한 환자는 3례, 25%에서 50% 감소한 환자는 6례, 불면인 환자는 3례, 25%이상 증가한 환자는 3례에서 관찰되었고 4례의 환자에서는 0주와 12주의 MDA농도가 측정되지 않았다. 0주와 12주의 크레아틴 청소율이 80ml/min 이상인 환자 6례와 측정되지 않은 3례를 제외한 나머지 환자들 중 2례에서 신기능의 호전을 보였으며 25%이상 청소율이 감소한 환자는 3례이었고 불면인 환자는 5례에서 관찰되었다. 관찰 기간중 레바미피드와 연관된 부작용은 한 례에서도 관찰되지 않았다. 결 론: 레바미피드의 12주 사용으로 17례의 사구체 신염의 환자중에서 7례에서 약간 개선 이상의 단백뇨 개선을 관찰하였고 약물 사용에 따른 부작용이 없어 비교적 안전하게 사구체 신염의 단백뇨를 개선시키는 치료제로 이용될 수 있는 가능성이 시사되었다.