한국인에서 Digoxin의 집단약동학적 분석 : Digoxin 정맥투여 후 Clearance에 관한 연구

Population Pharmacokinetics of Digoxin in Korean Clearance After The Multiple Intravenous Administrations

배 경 : Digoxin은 유효혈중농도 영역이 좁고 독성농도에서 심각한 부작용을 발현시켜 정확한 투여용량결정을 위한 연구가 필요한 약물로서, 외국의 집단약동학적 연구와 이를 근거로 한 digoxin의 용량결정식들은 한국인에서 치료농도의 예측성이 낮은 것으로 평가되었다. 방 법 : 이 연구에서는 한국인에서의 creatinine clearance(CLc) 계산식을 검토하고, 정맥투여 후 digoxin의 clearance에 관한 지표들을 NPEM (nonparametric expectation maximization) 방식으로 산출하였다. 결 과 : 건강인 7명과 환자 15명의 혈액 및 뇨중 creatinine 농도에서 측정된 CLcr 값과 Jelliffe의 방법에서 얻은 예측값간의 상관식을 이용하여, Jelliffe식을 교정한 새로운 CLcr 예측식을 산출하였다. 대상자들의 평균연령은 $40{\pm}14$ 세, 측정된 CLcr는 $89.99{\pm}48.40$m1/min (9.78-181.62)이었으며, 예측식은 CLcr=$1.41{\times}BSA{\times}\{98-0.8( Age-20)\}Scr/1.73-18.18\;(R^{2}= 0.768,\;p<$10-^{4})$이었다. 두 예측식의 mean error,와 root mean squared error를 비교하였을 때, 교정된 예측식은 -4.36, 27.98, Jelliffe식은 13.33, 29.01로 나타나 교정된 예측식이 한국인에서 보다 정확한 것으로 평가되었다. Digoxin을 정맥투여한 환자중 갑상선 질환이 없고 digoxin의 약동학에 영향을 주는 약물을 복용하지 않았으며 신기능 및 간기능이 정상인 환자들을 대상으로, 임상정보를 USC PACK PC 프로그램내의 NPEM 프로그램으로 분석하였으며 CLcr는 위의 교정된 예측식을 이용하였다. 1-exponential decay 모델을 위한 집단약동학 변수 중 소실속도정수(K)와 creatinine clearance(CLcr)의 상관비(Ks, K=$Ks{\times}CLcr$+Kl)는 $2.23{\times}10-^{4}({\pm}3.86{\times}10-^{5})min/ml/hr$였으며 체중(wt)과 분포용적 (V)의 상관비 (Vs, V=$Vs{\times}wt$)는 $$7.25{\pm}1.52L$/kg$로 산출되었다. 결 론 : 이상의 결과로 한국인에서의 Digoxin의 약물동력학적 변수, Ke와 V의 산출식, Ke=$0.000223{\times}CLcr+0.00656,\;V=7.25{\times}Wt$을 구할 수 있었다.

Background : Digoxin possesses a narrow therapeutic range and causes serious adverse effects at toxic concentrations. In the evaluation study of the digoxin dosing methods, foreign published methods showed poor predictability in. Koreans. Methods : We have determined the population pharmacokinetic parameters of digoxin after multiple intravenous administrations in Korean patients by using NPEM. The measured CLcr was compared with the estimated CLcr value, using Jelliffe's equation in seven healthy volunteers and fifteen patients. Results : From the regressive analysis, modified Jelliffe equation was developed as follows : CLcr=$1.41{\times}BSA{\times}\{98-0.8( Age-20)\}/scr/1.73-18.18(R^{2}= 0.768, p<10-^{4})$ where age is in years and Scr is in mg/dl and BSA is body surface area($m^{2}$). In analysis of the bias and the predictive accuracy of the two equations, modified equation was evaluated to be more accurate with -4.36 mean error and 27.98 root mean squared error, compared with Jelliffe's equation (13.33 and 29.01, respectively). Twenty serum concentratons from 17 patients were used to generate pharmacokinetic parameter estimates for digoxin, using NPEM. NPEM generated a population mean value for Vs ($7.25{\pm}1.52L/kg$) and Ks ($0.000223{\pm}0.0000386min/m1/hr$). Conclusion : The relationship between volume of distribution and weight was V=$7.25{\times}Wt$. The relationship between Ke and CLcr was Ke=$0.0223{\times}CLcr$+0.O0656.