Phase III Clinical Trial for Immunogenecity and Safety of a New Recombinant Hepatitis B Virus Vaccine (HG-II) in the Newborn

신생아에서 Recombinant Hepatitis B Virus Vaccine(HG-II)의 면역원성 및 안전성 확인을 위한 제 III상 임상시험

Background : Newly developed recombinant hepatitis B vaccine (Hepavax-Gene ; HG-II) has been reported to have excellent immugenecity and safety through animal model including monkey and rat. In this study, we tried to identify immunogenecity and safety of HG-II through the clinical trial on newborn infants. Methods : Sixty newborn infants were recruited at the Gyeongsang National University Hospital from May, 1995 to September, 1995. The conditions of selection for recipients were as follows; normal newborn infants born at the GNUH, negative maternal HBsAg before delivery, so far as sGOT, sGPT and r-GT of cord blood in the normal range, and close contacts must be possible during the clinical trial. The dose of HG-II vaccine was 0.5 ml ($10{\mu}g$ of HBs Ag) per one injection intramuscularly and 0, 1, and 6 month schedule was adopted. We identified anti-HBs antibody titer after 1 month of the 3rd vaccination. Results : Forty-seven of 60 newborn infants were taken serotest in one month later after the 3rd vaccination of HG-II. Anti-HBs titer were in the range from 21.7 mIU/ml to 192 mIU/ml and the median value and geographical mean titer were 115.71 mIU/ml and 105.1 mIU/ml, respectively. During the clinical trial, no significant adverse effects related to the HG-II were noticed. Conclusion : With respect to the above results, HG-II vaccine was found to be safe and highly immunogenic for the newborn infants.

연구배경 : B형 간염 바이러스에 대한 백신은 이미 1980년대 초부터 혈장유래 백신이 개발되었고, 1986년에는 유전공학적인 방법으로 yeast를 숙주로한 백신이 개발되어 이용되고 있다. 기존의 Saccharomyces cerevisiae를 이용하여 생산되는 유전자 재조합 B형 간염백신의 단점인 낮은 생산성과 불안정한 plasmid stability를 개선하여 3-4배정도 생산성을 향상시키고 hyperglycosylation을 극복한 Hansenula polymorpha 유래 2세대 간염백신인 헤파박스-진은 이미 동물실험을 통하여 면역원성 및 안전성에 대한 검증이 이루어졌다. 이에 본연구는 침판지에서의 전 임상시험 결과 $20\;{\mu}g$의 HBsAg 투여시 감염방어 효과가 증명된 HC-II B형 간염백신을 성인용량의 반인 0.5 ml $(10\;{\mu}g)$을 신생아에 접종하여 면역원성 및 안전성을 확인하고자 하였다. 대상 및 방법 : 1995년 5월부터 1995년 9월까지 경상대학교 병원 신생아실에서 태어난 정상아를 대상으로 하였다. 피험자의 선정기준으로는 경상대학교 병원에서 태어난 건강한 신생아로 분만전 산모의 HBsAg검사가 음성이며, 제대혈액의 sGOT가 140 u/L이하, sGPT가 50 u/L이하, gamma GTP가 193 u/L 이하인 경우로 하였다. HG-II의 투여량은 1회 0.5 ml$(10\;{\mu}g)$을 0, 1, 6개월 접종방식으로 3회에 걸쳐 대퇴부에 근육주사하여 마지막 접종완료 한달 후 항체검사를 실시하여 anti-HBs 항체 생성 여부를 확인하였다. 결 과 : 60명의 신생아가 생후 첫 B형 간염 예방접종으로 HG-II를 접종받았다. 이중 9명이 HG-II 간염백신 임상 기준에 맞지 않아 탈락하여 임상기준에 맞는 임상례는 51명이 되었다. 이중 4명이 중도에 탈락했는데 1명은 HG-II 두번째 접종 부터 거부하였으며, 3명은 세 번째 접종후 항체검사를 위한 채혈을 거부하였다. 최종 47명이 3번의 HG-II 예방접종 및 항체 검사까지 완료하였다. 이들 47명의 anti-HBs 항체가는 21.7 mIU/ml에서 192 mIU/ml의 범위에 있었으며, 중앙값은 115.71 mIU/ml, 기하평균은 105.1 mIU/ml이었다. 모든 피험자에서 검사치가 10 mIU/ml 이상으로 방어효과가 있는 항체가를 보였다. 1명에서 생후 6개월때 세 번째 HG-II 예방접종을 맞은 후 2일 동안 $38.8^{\circ}C$까지의 열이 관찰되었다. 이때 세 번째 디피티 및 소아마비 예방접종과 동시에 이루어졌는데 당시 디피티 접종자리에 발적 및 경결이 관찰되었고 HG-II 접종부위는 아무 변화가 없어서 이 발열은 디피티 예방접종에 의한 것으로 생각되었다. 발열은 특이 치료없이 2일 후에 가라앉았다. 그외에 특별히 관찰된 부작응은 없었다. 결 론 : 기존의 유전자 재조합 백신의 제조과정과는 다른 새로운 숙주인 H. polymorpha를 이용하여 생산 수율이 증가한 새로운 유전자 재조합 B형간염 백신인 HG-II의 면역원성 및 안정성을 확인하기 위한 제 III 상 임상시험을 신생아에서 0, 1, 6개월 방식으로 시행하여 HG-II 백신은 높은 면역원성을 가지고 있으며 안전하다는 것을 확인하였다.