Evaluation of Pharmacokinetics and Skin Irritation of Transdermal Ketoprofen $Plaster(Kefen^{\circledR})$ in Healthy Volunteers

Ketoprofen $Plaster(Kefen^{\circledR})$의 약동학적 특성 및 피부자극성 평가

Background : Ketoprofen, a nonsteroidal antiinflammatory drug, requires frequent oral dosing due to its short half-life and quite often results in gastrointestinal adverse effects by oral route. A transdermal delivery system of $ketoprofen(Kefen^{\circledR}\;plaster)$, which would have less such shortcomings, was developed and evaluated of the pharmacokinetic characteristics and safety i.e., local skin irritation. Method : Fifteen healthy volunteers were recruited for the study. Blood samples were drawn 10 times during 24 hour application period and 5 times after detaching the plaster. Plasma ketoprofen concentration was measured by high performance liquid chromatography method. Extent of delivery was measured by residual test and kinetics were analysed by compartment and non-compartment models. Skin irritation was evaluated by transepidermal water loss and superficial blood flow changes measured by laser doppler flowmeter before application, 1 and 6 hours after detachment of plaster. Skin irritation of the plaster was compared to surgical plaster. Results : Amount of ketoprofen delivered was $11.21\;{\pm}\;3.09\;mg(mean\;{\pm}\;S.D.)$ per plaster, which was 37.4% of 30 mg dose. Plasma ketoprofen concentration reached peak at 6 to 14 hours after application with mean peak concentration of 164.6 ng/ml. Volume of distribution was $0.44\;{\pm}\;0.26\;L/kg$ and half-life was $2.44\;{\pm}\;0.48$ hours in average. Initial fast dose of $3.95\;{\pm}\;1.84\;mg$ was delivered by 9.9 hours in average. Total area under the plasma concentration time curve was $3.17\;{\pm}\;1.55\;{\mu}g/hr{\cdot}ml$ and mean plasma clearance was $0.06\;{\pm}\;0.02\;L/hr/kg$. From the kinetic parameters, it was simulated that application of the plaster every 12 hours would attain average ketoprofen concentration of 171 ng/ml. $Kefen^{\circledR}$ plaster showed no significant skin irritation after 24 hr application. Conclusion : The result of kinetic analysis showed ketoprofen plaster, $Kefen^{\circledR}$, delivered significant amount of ketoprofen up to 24 hour application period. The plaster was expected to have significant local clinical effect in view of its pharmacokinetic characteristics and lack of skin irritation.

연구배경 : 비스테로이드계 소염진통제인 ketoprofen은 짧은 반감기로 인한 잦은 경구투여 회수와 소화기 부작용 등이 문제가 되어 투여회수와 전신부작용을 줄일 수 있는 경피흡수첩포제의 개발이 유리한 약물이다. 본 연구에서는 국내 개발 ketoprofen 경피용 첩포제인 $Kefen^{\circledR}$ plaster의 약동학적 특성과 피부자극성을 검토하고자 하였다. 방법 : 15명의 신, 심 및 간기능이 정상인 건강인 피험자를 대상으로 plaster 부착 전과 24시간 부착 기간동안 10회의 채혈과 제거 후 6시간 동안 5회의 채혈을 시행하였다. 혈장 ketoprofen 농도는 고성능 액체크로마토그래피법을 이용하여 측정하였고 Plaster내 잔류량 측정으로 흡수량을 구하였고 약동학 특성은 compartment와 non-compartment model로 분석하였다. 피부자극성은 plaster 부착전과 24시간 부착후 1시간과 6시간 후에 transepidermal water loss와 laser doppler flowmeter를 이용한 표재성혈류의 변화를 측정 하여 검토하였다. 결 과 : Ketoprofen의 흡수량은 $11.21\;{\pm}\;3.09\;mg$(평균 ${\pm}$ 표준편차)였고 이는 30mg 용량 plaster의 37.4%에 해당하였다. 혈장 ketoprofen은 부착 후 6 내지 14 시간에 최고농도인 164.6 ng/ml에 도달하였다. 분포용적은 $0.44\;{\pm}\;0.26\;L/kg$, 반감기는 $2.44\;{\pm}\;0.48$시간이었으며 평균 청소율은 $0.06\;{\pm}\;0.02\;L/hr/kg$이었다. 초기의 9.9시간 동안 $3.95\;{\pm}\;1.84\;mg$가 빠른 흡수속도로 흡수되었고 총농도 곡선하면적은 $3.17\;{\pm}\;1.55\;{\mu}g/hr{\cdot}ml$ 이었다. 이들 약동학 파라메터로 예측된 매 12시간 간격으로 부착시의 평균 혈장농도는 171 ng/ml이었다. $Kefen^{\circledR}$ plaster는 24시간 부착시 피부의 유의한 자극을 보이지는 않았다. 결 론 : 이상의 결과로부터 ketoprofen 경피흡수제인 $Kefen^{\circledR}$은 부착 후 24시간까지 지속적으로 흡수를 보이며 상당한 농도에 도달하는 제제로 24시간 동안 피부 부착시에도 유의한 피부자극을 보이지 않았다. 비록 최종적으로 적응증 환자에서 그 유효성이 확인되어야 할 것이나 $Kefen^{\circledR}$의 약동학 특성으로 볼 때 $Kefen^{\circledR}$은 매 12 내지 24시간 부착시 임상적 치료효과를 보일 것으로 기대되었다.