Phase I Clinical Study of Q-35, A New Oral Quinolone Antimicrobial Agent-Multiple Dose Trial

새로운 Quinolone계 경구 항균제 Q-35의 제 1 상 임상시험 -반복경구투여

Background : Multiple dose clinical trial was performed to evaluate the safety and pharmacokinetic profile in repetitive administration of Q-35 to healthy vluvteers. Method : Eight healthy volunteers were administered 200mg of Q-35 every $12\;hours{\times}13\;times$(7 days). Full pharmacokinetic studies including blood sampling and urine collection were done on day 1,4, and 7. The safety of Q-35 was checked by clinical examinations including physical examination and laboratory tests. Results : One of the volunteers complained of mild headache. Abdominal discomfort and diarrhea were observed in 3 of the volunteers. But all such symptoms subsided during or just after the end of the study. No abnormalities in vital sigl, laboratory tests, ECG. QEEG and slit lamp examination were observed except for AST/ALT(elevated in 3 voluteers but within normal range). In intestinal flora study, moderate decrease of CFU count was observed but was normalised 10 days after the last Q-35 administration. The mean hail-life of Q-35 in repetitive administration was $5.6{ \pm}0.7$ hours. similar to that of single dose administration. AUC and renal clearance(Clren) of day 1. 4, 7 were in the range of $12-14{\mu}g/ml{\ast}hr$ and 110-140ml/min, respectively and there were no significant interday differences. The mean Cmax(1.7mg/L) was 5-10 times higher than the $MIC_{90}s$ of some typical pathogenic bacteria. Conclusion : The adverse effects of Q-35 in multiple dose trial to Korean volunteers were rather trivial and drug accumulation or non-linear pharmacokinctics were not observed. From these results, we concluded that Q-35 deserves Phase 2 clinical trial in Korean paients with infetious disease.

연구배경 : 새로운 퀴놀론계 항균제인 Q-35의 제 1상 임상시험중 단회투여 시험에서 확인된 안전성과 약동학적성상에의 데이타를 바탕으로 하여 반복경구투여시의 안전성과 약동학을 확인하고 향후 임상 제 2상시험을 위한 투약의 기초자료를 얻기 위하여 본 시험을 시행하였다. 연구방법 : 건강한 성인 지원자 8명(이 중 2명은 위약투여)을 대상으로 하여 Q-35 200mg 12시간 간격으로 7일간(13회) 경구투여하였다. 투약 1, 4, 7일째 집뇨를 포함한 약동학적 연구를 시행하였고 안전성의 검토를 위하여 문진, 이학적 검진을 포함한 각종 임상 검사를 시험전, 중간, 후에 실시하였다. 연구결과 : 피험자 중 1례에서 중등도의 두통, 3례에서 복부 불쾌감과 설사 등을 호소하였으나 시험진행 도중 또는 종료직후 소실되었다. 활력징후나 ECG, QEEG, 세극등 검사상 이상소견은 나타나지 않았으며 임상 화학 검사 결과 3례에서 AST/ALT의 경미한 상승이 있었으나 모두 정상범위 이내였다. 장내세균총 검사에서 투약종료 후 회복되는 전반적 colony의 감소가 관찰되었으나 특이한 이상소견은 발견되지 않았다. Q-35의 반복경구투여시 반감기는 $5.6{\pm}0.7$시간으로 로 단회투석시와 유사하였으며 1, 4, 7일에 측정된 AUC는 $12{\sim}14{\mu}g/ml{\ast}hr$, CLren은 $110{\sim}140ml/min$으로서 유의한 차이를 보이지 않았다. 결 론 : Q-35는 반복 경구투여시 비교적 우수한 내약성을 보였으며 반복투여에 의한 약동학적 파라미터의 변화는 없었음을 알 수 있었다. 이상의 약동학적 특성과 MIC 연구결과 등을 고려해 볼 매 Q-35는 감염증 환자를 대상으로 한 제 2상 임상시험을 통해 새로운 퀴놀론계 약물로 개발될 가능성이 클 것으로 생각되었다.