Screening Test(I) of Several Antipsychotic Agents on NO Formation

수종 정신병치료제들의 NO형성에 대한 검색(I)

A number of neurological syndromes(e.g. tardive dyskinesia) are developed as a consequence of chronic treatment with neuroleptics or antipsychotic agents. Despite the long and succesful use of phenothiazine derivatives and related agents in the treatment of certain states of mental disease, the mechanisms of these drugs are still poorly understood. One current hypothesis from extensive reviews is that these compounds might significantly interfere with the cyclic nucleotide system in brain (Levin and Weiss, 1977; Nowicki et al., 1991; Haley et al., 1992). Nitric oxide (NO), one of an interesting messenger molecule and aberrant transmitter, is believed to play a important role in biological functions of cyclic nucleotides in nervous system. It has been reported that calcium-dependent NO synthesis in endothelial cytosol is mediated by calmodulin which is supposed to be tightly related to pharmacological actions of antipsychotic agents. In the present study, the effect of several antipsychotic agents on the activity of NO synthesis and formation of cyclic GMP were investigated. These agents inhibited both the formation of $[^3H]L-citrulline$ and that of $[^3H]cyclic$ GMP by concentration-dependent manner, and their inhibiting patterns are so similar to that of calmodulin antagonist.

정신병치료제들을 장기투여하여 치료를 시도하였을 때에 생기는 여러 부작용은 그 정도 또한 매우 심각하기 때문에 그들의 치료효과와 함께 야기되는 부작용들을 따로 생각할 수가 없게 되었다. 특히 정신병치료는 그 자체에 대한 병인적 원인을 정확히 알 수 없기에 증상에 따른 대중요법이 일괄적으로 사용되므로, 이러한 현재의 치료방법으로는 부작용들이 더 치명적이 될 수 있기 때문에 일차적으로 이들의 공통적약리작용기전들을 연구하는 것은 매우 필요하다. 최근 NO(Nitric oxide)에 대한 많은 연구들에 의하면, 이들이 중추신경계에서 중요한 second messenger 또는 mediator로 신경활동에 영향을 나타내는 것으로 보고되고 있다. 그러므로 저자들은 먼저 이들 약물들과 NO와의 관계를 연구하고자, 중요한 몇종의 정신병치료제들을 택하여 NO생성에 어떤 영향을 미치는 가를 검색하여 다음과 같은 일차 결과를 얻었다 1. 정신병치료제 수종(chlorpromazine, trifluoperazine promazine, pimozide, clozapine, chlorprothixene, haloperidol)을 택하여 쥐의 소내에서 $[^3H]L-arginine$으로부터 $[^3H]L-citrulline$의 생성양을 측정하여 calmodulin antagonist(calmidazolium)와 비교하였다. 2. 이들을 N1E-115 cell에 투여하여 $[^3H]cyclic$ GMP양을 측정하고 그 결과를 calmida-zolium 과 비교하였다. 3. 이들 약물들은 citrulline과 cyclic GMP 모두의 생성양을 의의있게 억제하였으며 그 기전은 calmidazolium과 매우 유사하였다. 위의 일차적 검색결과에 의하면, 정신병치료약물들의 약리작용 기전중에 일부는 중추신경계내의 NO생성 및 cyclic GMP생성에 영향을 나타내는 것으로 사료되며, 이에는 calcium ion이 상당히 중요한 역할을 하는데, 특히 소뇌에서의 NO생성의 감소는 이들 약물들의 치명적 부작용인 tardive dyskinesia와 매우 깊은 관련을 추측할 수 있다. 그러나, 더 많은 약물들의 검색으로 일관적인 기본 결과가 필요 되고 또 각개 약물의 특정적 기전이 연구되기 위하여 현재 실험중이다.