Molecular Basis of Organospecific Carcinogensis by Chemical Carcinogens-Study with Breast Cancer Specific Carcinogens: DMBA as an Indirect-Acting carcinogen and NMU as a Direct-Acting cancinogen.

화학적 발암원의 조직 특이성 암유발기전 - DMBA와 NMU의 선택적 유암 발생기전을 중심으로

To study the selective organospecific carcinogenesis by the specific chemical carcinogens, the breast cancer induction model by oral administration of 7, 12-dimethylbenzanthracene (DMBA) or by intravenous injection of N-methylni-trosourea (NMU) on female rats was analyzed. In the present experiment, we compared the effexts of ages on the chemical mammary carcinogenesis by studying the metabolic system of the carcinogenic activation, detoxification or DNA damage and repair. The breast tumor incidence was significantly higher in the young rats of 50 days old than in those of one year old rats. As an index of organospecific DNA damage or repair, the in vivo covalent binding index(CBI) of the specific organs by the specific chemical carcinogens was monitored. And for the analysis of carcinogenic activation, the quantity of cytochrome P450`s was determined with the respective type-specific monoclonal antibody, while the detoxication capacity was deduced by the activity monitoring of glutathione S-transferase (GST) and peroxidase. The skin tissues of the mammary region had the highest CBI with both of DMBA and NMU at 50 days of age. And there were contrasting differences in the contents of carcinogenic activation and detoxication system: that is, the content of T.C.D.D.-inducible cytochrome P450 was high, while the activities of GST and peroxidase was low in the mammary skin tissues at tumor prevalent age. These results led us to conclude that the molecular organospecific carcinogenesis, as illustrated with mammary carcinoge-nesis by DMBA and NMU, is operated probably through the differential capacity of the target tissues in the high carcinogenic activation, low detoxication and the low DNA repair function.

특정 발암원의 조직특이성 암유발기전을 연구하기 위하여 DMBA의 구강투여 또는 NMU의 동맥주입에 의하여 유암이 유도되는 실험모델을 대상으로 선택하였다. 본 실험에서는 화학적 발암원의 유암유발기전에 미치는 숙주인 흰쥐의 연령효과를 아울러 비교분석하였으며, 특히 발암원의 조직내 활성화, 불활화 및 해독 그리고 DNA 손상과 수성등의 변화를 구명하였다. 유암의 발생율은 1년생 흰쥐보다 생후 50일 흰쥐에서 현저하게 높았다. 특정조직의 선택적 발암기전을 설명하는 기전의 일환으로 조직 DNA의 특정 발암원에 의한 공유결합성 지표(covalent binding index, CBI)를 발암원의 활성화 기전 지표로는 cytochrome P450의 함량을 반면 불확화의 지표로는 glutathione S-transferase와 peroxide의 활성을 비교하였다. 조직의 CBI는 생후 50일군의 유선조직이 DMBA나 NMU에 대하여 간조직보다 유의하게 높았으며 시험관내 CBI 실험에서는 생후 50일군 유선조직의 microsome 분획의 발암원 활성화능이 보다 높음을 관찰하였다. 또한 T.C.D.D. 의존성 cytochrome P450 함량도 생후 50일군에서 가장 높았다. 그러나 불활화 효소들은 연령 변화에 따라 유의한 변화를 보여주지 않았다. 상기의 결과들은 DMBA나 NMU와 같은 발암물질이 특정조직, 특히 유선조직에 생후 50일군에서 유암을 선택적으로 유발하는 기전은 표적 조직의 높은 발암원 활성화능, 낮은 불활화등 그리고 효율이 낮은 DNA 수선능이 연계적으로 작동함으로써 이루어지고 있음을 보여주고 있다.