Synthesis of Higenamine and its Cardiovascular Effects in Rabbit: Evidence for ${\beta}-Adrenoceptor$ agonist

Higenamine의 합성 및 가토의 심혈관계에 미치는 영향 : 베타-아드레날린성 효능 약물

Higenamine, dl-1-( 4-hydroxybenzyl)-6, 7-dihydroxy-1 ,2, 3 ,4-tetrahydroisoquinoline has been synthesized and evaluated for hemodynamic actions using rabbits under pentobarbital anesthesia. Concentration-related fall of mean blood pressure was observed, where diastolic blood presure was significantly lowered at 10 ug/kg/min or above (p<.05), while the systolic blood pressure was slightly increased or unaffected, thereby, causing increment of pulse pressure. No significant change was occured in heart rate, however, carotid artery blood flow was significantly (p<.05) increased. These actions were inhibited with pretreatment of 0.3 mg/kg of propranolol, beta-adrenoceptor antagonist, 5 minutes before infusion of higenamine indicating that higenamine compete with propranolol for the so-called beta adrenergic receptor. As comparison, the same procedure was applied to isoproterenol as well, where typical antagonism of propranolol against isoproterenol was shown. From these findings the vasodilating and diastolic blood pressure lowing effects could be explained in terms of cardiac beta stimulating action, however, dopamine receptor activation could not be excluded because no significant changes observed in chronotropism.

최근에 미나라아제비과 (Ranunculaceae)에 속하는 부자(Aconiti tuber)로부터 강심작용을 나타내는 성분을 분리하여 Higenamine이라 명명하였고 그 작용기전을 밝히려는 시도가 활발히 진행되고 있다. 그러나 생약제로 부터 얻을 수 있는 Higenamine은 극히 미량이고 그 과정 또한 복잡하다. 따라서 본 연구에서는 유효성분을 대량 얻기 위한 방법으로서 전합성(total Synthesis)을 시도하였으며 IR, UV, NMR 및 elemental 분석등을 통하여 합성된 물질을 확인하였으며 가토에 대하여 in vivo에서 혈압, 심박동수, 호흡 및 말초저항에 미치는 영향과 아울러 in vitro에서 심근수축 증강작용(positive inotropic action) 및 심박속도 증강작용(positivechronotropic action)을 관찰 분석하여 다음과 같은 결론을 얻었다. 1) Higenamine은 $1-10\;{\mu}g/kg/min$ 정맥주사시 수축기 및 이완기혈압 모두를 용량 의존적으로 하강시켰고 후자가 전자보다 더욱 현저하였으며 호흡은 촉진되었고 말초 혈류량은 증가되었으나 심박동수는 영향이 없었다. 2) 혈압에 대한 Higenamine의 작용은 propranolol 전처치에 의하여 억제되었다. 3) Higenamine의 catechol핵과 커다란 아미노기는 베타 수용체기 대하여 전자는 활성을 후자는 친화력과 관계있을 것으로 추정하였다. 이상의 결과 Higenamine은 adrenergic ${\beta}$-수용체에 작용하여 그 작용을 발휘하는 것으로 사료 되었다.